Description pour Urso

Urso 250 (Ursodiol 250 mg) est disponible sous forme de comprimé enduit de film pour l'administration orale. Urso Forte (Ursodiol 500 mg) est disponible sous forme de comprimé recouvert de film pour l'administration orale. L'Ursodiol (acide ursodésoxycholique UDCA) est un acide biliaire naturel trouvé en petites quantités dans la bile humaine normale et en plus grandes quantités dans les biles de certaines espèces d'ours. Il s'agit d'une poudre blanche au goût amer constituée de particules cristallines librement solubles dans l'éthanol et de l'acide acétique glaciaire légèrement soluble dans le chloroforme avec parcimonie soluble dans l'éther et pratiquement insoluble dans l'eau. Le nom chimique d'Ursodiol est 3α7ß-dihydroxy-5ß-cholan-24-OIC (C₂₄H₄₀O₄). Ursodiol a un poids moléculaire de 392,56. Sa structure est indiquée ci-dessous.

Ingrédients inactifs: Microcristallins Cellulose povidone Sodium Glycolate Stearate Stearate Ethylcellulose Dibutyl Sebacate carnauba Wax Hydroxypropyl méthylcellulose PEG 3350 PEG 8000 Cétyl alcool de sodium Sulfate de lauryl et de peroxyde d'hydrogène.

Utilisations pour Urso

Les comprimés Urso 250 et Urso Forte (Ursodiol) sont indiqués pour le traitement des patients atteints de cholangite biliaire primaire (PBC).

Dosage pour Urso

Informations générales sur le dosage

La dose adulte recommandée pour Urso 250 et Urso Forte dans le traitement de la CPBC est de 1315 mg / kg / jour administrée en deux à quatre doses divisées avec de la nourriture. Le schéma posologique doit être ajusté en fonction des besoins de chaque patient à la discrétion du médecin.

Tests de la fonction hépatique

Les tests de fonction hépatique (γ-GT alcaline phosphatase AST alt) et les niveaux de bilirubine doivent être surveillés chaque mois pendant trois mois après le début de la thérapie et tous les six mois par la suite [voir Avertissements et précautions ].

Marquant la tablette Urso Forte

Le comprimé marqué Urso Forte peut être cassé en moitié pour fournir une posologie recommandée.

Pour casser le comprimé marqué Urso Forte, placez facilement le comprimé sur une surface plane avec la section notée sur le dessus. Tenez la tablette avec vos pouces placés près de la partie notée de la tablette (rainure). Ensuite, appliquez une pression douce et enfilez les segments des comprimés (les segments qui se brisaient incorrectement ne doivent pas être utilisés). Les segments doivent être lavés sans queue avec de l'eau en gardant les segments dans la bouche peuvent révéler un goût amer. En raison des segments de goût amer doit être stocké séparément des comprimés entiers. [voir Comment fourni / Stockage et manipulation ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Urso 250 : 250 mg comprimé
• Ours serré : 500 mg de tablette marquée

Stockage et manipulation

Urso 250

Chaque comprimé de film elliptique Urso 250 BICONVEX WHITE GRAVÉ D'URS785 contient 250 mg d'Ursodiol. Disponible en bouteilles de 100 comprimés ( NDC 58914-785-10).

Ours serré

Chaque comprimé elliptique Urso Forte a marqué un comprimé blanc enduit de film gravé avec URS790 contient 500 mg d'Ursodiol. Disponible en bouteilles de 100 comprimés ( NDC 58914-79010). Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F). Passer dans un récipient serré.

Les demi-habitants (les comprimés de 500 mg URSo Forte brisés en deux) maintiennent une qualité acceptable jusqu'à 28 jours lorsqu'ils sont stockés dans l'emballage actuel (bouteilles) à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F). En raison du goût amer, les segments en deux devraient être stockés séparément de l'ensemble des comprimés [voir Posologie et administration ].

Distribué par: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 www.allergan.com. Révisé: mai 2021

Effets secondaires pour Urso

Expérience en études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Le tableau suivant résume les effets indésirables observés dans deux essais cliniques contrôlés par placebo.

Dans une étude croisée randomisée chez soixante patients atteints de CBC, sept patients (11,6%) ont signalé neuf effets indésirables: les douleurs abdominales et l'asthénie (1 patient) nausées (3 patients) dyspepsie (2 patients) et anorexie et œsophagite (1 patient chacun). Un patient sur le régime deux fois par jour (dose totale de 1000 mg) s'est retiré en raison de nausées. Tous ces neuf effets indésirables, à l'exception de l'œsophagite, ont été observés avec le régime deux fois par jour à une dose quotidienne totale de 1000 mg ou plus. Cependant, une réaction indésirable peut se produire à n'importe quelle dose.

Expérience de commercialisation de la poste

The following adverse reactions presented by system organ class in alphabetical order have been identified during post approval use of ursodiol. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Troubles gastro-intestinaux: Inconfort abdominal Douleur abdominale Constipation Diarrhée Dyspepsie Nausée Vomit.
• Troubles généraux et conditions du site d'administration: Pyrexie périphérique malaise pyrexie.
• Troubles hépatobiliaires: jaunisse (ou aggravation de l'ictère préexistante).
• Troubles du système immunitaire: Hypersensibilité médicamenteuse pour inclure l'œdème facial urticaire l'œdème de l'angio et l'œdème laryngé.
• Tests de laboratoire anormaux: L'ALT a augmenté l'AST a augmenté le sang de la phosphatase alcaline a augmenté la bilirubine du sang a augmenté la γ-GT a augmenté l'enzyme hépatique augmentée de la fonction hépatique du test des transaminases anormales.
• Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: myalgie
• Troubles du système nerveux: vertiges mal de tête.
• Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: toux.
• Trouble des tissus cutanés et sous-cutanés: Alopecia prurith éruption cutanée.

Interactions médicamenteuses pour URSO

Agents de séquestration d'acide biliaire

Même Les agents de séquestration d'acide tels que la cholestyramine et le corostipol peuvent interférer avec l'action d'Urso 250 et d'Urso Forte en réduisant son absorption.

Antiacides à base d'aluminium

Il a été démontré que les antiacides à base d'aluminium adsorbent les acides biliaires in vitro et peuvent interférer avec Urso 250 et Urso Forte de la même manière que les agents de séquestration d'acide biliaire.

Combien d'albutérol est trop

Médicaments affectant le métabolisme lipidique

Les contraceptifs oraux des œstrogènes et le clofibrate (et peut-être d'autres médicaments hypolipidémiants) augmentent la sécrétion de cholestérol hépatique et encouragent la formation de calculs biliaires du cholestérol et peuvent donc contrer l'efficacité d'Urso 250 et d'Urso Forte.

Avertissements pour Urso

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Urso

Les patients atteints d'ascite en encéphalopathie hépatique saignante variqueuse ou ont besoin d'une greffe de foie urgente devraient recevoir un traitement spécifique approprié.

Tests de fonction hépatique anormaux

Les tests de fonction hépatique (γ-GT alcaline phosphatase AST alt) et les niveaux de bilirubine doivent être surveillés chaque mois pendant trois mois après le début du traitement et tous les six mois par la suite. Cette surveillance permettra la détection précoce d'une éventuelle détérioration de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement doit être pris en compte si les paramètres ci-dessus augmentent à un niveau considéré comme cliniquement significatif chez les patients présentant des niveaux de test de fonction hépatique historiques stables.

La prudence doit être exercée pour maintenir le flux biliaire des patients prenant l'ursodiol.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans deux études de cancérogénicité orale de 24 mois à la souris, l'ursodiol à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (3000 mg / m² / jour) n'était pas tumorigène. Sur la base de la surface corporelle pour une personne de 50 kg de hauteur moyenne (1,46 m² de surface corporelle), cette dose représente 5,4 fois la dose clinique maximale recommandée de 15 mg / kg / jour (555 mg / m² / jour).

Dans une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez Fischer 344 rats Ursodiol à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour (1800 mg / m² / jour 3,2 fois, la dose humaine maximale recommandée à base de surface corporelle) n'était pas tumorigène.

Dans une étude de cancérogénicité orale à vie (126-138 semaines), les rats Sprague-Dawley ont été traités avec des doses de 33 à 300 mg / kg / jour 0,4 à 3,2 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur la surface corporelle. Ursodiol a produit un<0.5 Fisher's exact test) increased incidence of pheochromocytomas of the adrenal medulla in females of the highest dose group.

Dans des études de cancérogénicité orale de 103 semaines de l'acide lithocholique, un métabolite de doses d'Ursodiol jusqu'à 250 mg / kg / jour chez la souris et 500 mg / kg / jour chez les rats n'a produit aucune tumeure. Dans une étude de RAT de 78 semaines, l'instillation intrarectale de l'acide lithocholique (1 mg / kg / jour) pendant 13 mois n'a pas produit de tumeurs colorectales. Un effet favorisant la tumeur a été observé lorsqu'il a été administré après une seule dose intrarectale d'un cancérogène connu N-méthyl-n'-nitro-n-nitrosoguanidine. D'un autre côté dans une étude de rat de 32 semaines, l'ursodiol à une dose quotidienne de 240 mg / kg (1440 mg / m² 2,6 fois la dose humaine maximale recommandée à base de surface corporelle) a supprimé l'effet cancérogène colique d'un autre cancérigène connu azoxyméthane.

L'Ursodiol n'était pas génotoxique dans le test AMES La cellule de lymphome de souris (L5178Y TK / -) Test de mutation vers l'avant Le test d'échange chromatide sœur des lymphocytes humains Le test d'aberration chinoise du chromosome du chromosome du hamster du hamster et le test du chromosomosomérat du chromosoménage de la cellule de la moelle du hamster du hamster.

Ursodiol à des doses orales allant jusqu'à 2700 mg / kg / jour (16200 mg / m² / jour 29 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur la surface du corps) s'est avérée avoir aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives des rats mâles et femelles.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données publiées disponibles sur l'utilisation d'Ursodiol chez les femmes enceintes dérivées d'études d'observation des essais contrôlées randomisées et les séries de cas collectées sur plusieurs décennies n'ont pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou d'autres résultats défavorables maternels ou fœtaux. La plupart des expositions signalées à Ursodiol se sont produites au deuxième et troisième trimestre de la grossesse. Dans les études de reproduction animale, les Ursodiol n'ont eu aucun effet indésirable sur le développement embryon-foetal lorsqu'ils sont administrés à des doses supérieures aux doses thérapeutiques humaines (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Aucun effet indésirable sur le développement des embryons-foetaux n'a été observé avec l'administration orale d'Ursodiol aux rats et lapins enceintes pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à 22 et 7 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (basée sur la surface du corps).

Antibiotiques des mycines

Lactation

Résumé des risques

Ursodiol est naturellement présent dans le lait maternel. Il n'y a aucun rapport d'effets néfastes de l'ursodiol sur l'enfant allaité, mais les rapports sont extrêmement limités. Il n'y a pas de données sur les effets de l'ursodiol sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Urso 250 et Urso Forte et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité d'Urso 250 et d'Urso Forte ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Urso 250 et Urso Forte chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour Urso

Il n'y a eu aucun rapport de surdosage accidentel ou intentionnel avec Ursodiol. Les doses orales uniques d'Ursodiol à 10 g / kg chez la souris et les chiens et 5 g / kg chez le rat n'étaient pas mortelles. Une seule dose orale d'Ursodiol à 1,5 g / kg était mortelle chez les hamsters. Les symptômes de la toxicité aiguë étaient la salivation et les vomissements chez les chiens et l'ataxie des convulsions agonales de la dyspnée et du coma chez les hamsters.

Contre-indications pour l'ours

Les patients présentant une obstruction biliaire complète et une hypersensibilité ou une intolérance connue à Ursodiol ou à l'une des composantes de la formulation.

Pharmacologie clinique for Urso

Mécanisme d'action

Ursodiol Un acide biliaire hydrophile naturel dérivé du cholestérol est présent en tant que fraction mineure du pool total d'acides biliaires humains. L'administration orale d'Ursodiol augmente cette fraction d'une manière liée à la dose pour devenir les principaux acides biliaires en remplacement / déplaçant les concentrations toxiques d'acides biliaires hydrophobes endogènes qui ont tendance à s'accumuler dans une maladie hépatique cholestatique. En plus du remplacement et du déplacement des acides biliaires toxiques, d'autres mécanismes d'action incluent la cytoprotection des cellules épithéliales des canaux biliaires blessés (cholangiocytes) contre les effets toxiques de l'inhibition des acides biliaires de l'apotose des effets immunomodulatoires et des cholangiocytes de bilan.

Pharmacodynamique

L'acide lithocholique lorsqu'il est administré de façon chronique aux animaux provoque une lésion hépatique cholestatique qui peut entraîner la mort de l'insuffisance hépatique chez certaines espèces incapables de former des conjugués de sulfate. L'Ursodiol est 7-déshydroxylé plus lentement que le chenodiol. Pour les doses équimolaires d'Ursodiol et de Chenodiol, les niveaux d'état d'équilibre de l'acide lithocholique dans les acides biliaires biliaires sont plus faibles pendant l'administration d'Ursodiol qu'avec l'administration de Chenodiol. Les humains et les chimpanzés peuvent sulfater l'acide lithocholique. Bien que la lésion hépatique n'ait pas été associée à la thérapie d'Ursodiol, une capacité réduite au sulfate peut exister chez certains individus.

Pharmacocinétique

Ursodiol (UDCA) est normalement présent comme une fraction mineure des acides biliaires totaux chez l'homme (environ 5%). Après l'administration orale, la majorité des Ursodiol est absorbée par la diffusion passive et son absorption est incomplète. Une fois absorbée, l'ursodiol subit une extraction hépatique à environ 50% en l'absence de maladie du foie. À mesure que la gravité de la maladie du foie augmente, l'étendue de l'extraction diminue. Dans le foie, l'ursodiol est conjugué à la glycine ou à la taurine puis sécrétée en bile. Ces conjugués d'Ursodiol sont absorbés dans l'intestin grêle par des mécanismes passifs et actifs. Les conjugués peuvent également être déconjugués dans l'iléon par des enzymes intestinales conduisant à la formation d'Ursodiol libre qui peut être réabsorbée et reconjuguée dans le foie. L'Ursodiol non absorbé passe dans le côlon où il est principalement 7 déshydroxylé à l'acide lithocholique. Certains Ursodiol sont épimérisés en Chenodiol (CDCA) via un intermédiaire 7-oxo. Chenodiol subit également la 7-déshydroxylation pour former l'acide lithocholique. Ces métabolites sont mal solubles et excrétés dans les excréments. Une petite partie de l'acide lithocholique est réabsorbée conjuguée dans le foie avec de la glycine ou de la taurine et sulfatée en position 3. Les conjugués d'acide lithocholique sulfatés résultants sont excrétés dans la bile puis perdus dans les excréments.

Chez des sujets sains, au moins 70% d'Ursodiol (non conjugué) est lié à la protéine plasmatique. Aucune information n'est disponible sur la liaison d'Ursodiol conjugué à la protéine plasmatique chez des sujets sains ou des patients atteints de CPB. Son volume de distribution n'a pas été déterminé mais devrait être faible car le médicament est principalement distribué dans la bile et l'intestin grêle. Ursodiol est excrété principalement dans les excréments. Avec le traitement, l'excrétion urinaire augmente mais reste inférieure à 1%, sauf dans la maladie hépatique cholestatique sévère.

Pendant l'administration chronique d'Ursodiol, il devient un acide biliaire biliaire et plasmatique majeur. À une dose chronique de 13 à 15 mg / kg / jour, l'ursodiol constitue 30 à 50% des acides biliaires biliaires et plasmatiques.

Études cliniques

Efficacité de l'acide ursodésoxycholique administré à 13 à 15 mg / kg / jour en 3 ou 4 doses divisées aux patients PBC

Une étude à double aveugle multicentrique américaine contrôlée en double aveugle contrôlée a été menée pour évaluer l'efficacité de l'acide ursodésoxycholique à une dose de 13 à 15 mg / kg / jour administrée en 3 ou 4 doses divisées chez 180 patients atteints de PBC (78% ont reçu quatre fois par jour). À la fin de la partie en double aveugle, tous les patients sont entrés dans une phase d'extension de traitement active en plein essor.

Échec du traitement Le principal critère d'évaluation de l'efficacité mesuré au cours de cette étude a été défini comme le besoin de mort pour la progression histologique de la transplantation hépatique par deux étapes ou pour le développement de la cirrhose des varices de l'ascite ou de l'encéphalopathie marquée de l'aggravation de la fatigue ou de l'incapacité du prurit pour tolérer le doublement du médicament de la bilirubine sérum et du retrait volontaire. Après deux ans de traitement en double aveugle, l'incidence de l'échec du traitement était significative (P<0.01) reduced in the Urso 250 mg group (20 of 86 (23%) as compared to the placebo group (40 of 86 (47%). Time to treatment failure which excluded doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal was also significantly (p<0.001) delayed in the URSO 250 treated group (n=86 803.8±24.9 d vs. 641.1±24.4 d for the placebo group (n=86) on average) regardless of either histologic stage or baseline bilirubin levels (>1.8 ou <1.8 mg/dL).

L'utilisation d'une définition de l'échec du traitement qui a exclu le doublement de la bilirubine sérique et le délai de retrait volontaire à l'échec du traitement a été significativement retardé dans le groupe Urso 250. En comparaison avec le traitement placebo avec URSO 250, a entraîné une amélioration significative de la biochimie hépatique sérique suivante par rapport à la ligne de base: la bilirubine SGOT phosphatase et les IgM de la bilirubine totale.

L'efficacité de l'ursodiol administrée à 14 mg / kg / jour en tant que dose une fois par jour pour les patients atteints de PBC

Une deuxième étude menée au Canada a randomisé 222 patients atteints de CBC à Ursodiol 14 mg / kg / jour ou un placebo administré comme une dose une fois par jour en double aveugle au cours d'une période de deux ans. À deux ans un statistiquement significatif (p<0.001) difference between the two treatments (n=106 for the Urso 250 group and n=106 for the placebo group) in favor of ursodiol was demonstrated in the following: reduction in the proportion of patients exhibiting a more than 50% increase in serum bilirubin; median percent decrease in bilirubin (-17.12% for the Urso 250 group vs. +20.00% for the placebo group) transaminases (-40.54% for the Urso 250 group vs. +5.71% for the placebo group) and alkaline phosphatase (-47.61% for the Urso 250 group vs. -5.69% for the placebo group); incidence of treatment failure; and time to treatment failure. The definition of treatment failure included: discontinuing the study for any reason; a total serum bilirubin level greater than or equal to 1.5 mg/dl or increasing to a level equal to or greater than two times the baseline level; and the development of ascites or encephalopathy. Evaluation of patients at 4 years or longer was inadequate due to the high drop-out rate (n=10 withdrew from the Urso 250 group vs. n=15 from the placebo group) and small number of patients. Therefore death need for liver transplantation histological progression by two stages or to cirrhosis development of varices ascites or encephalopathy marked worsening of fatigue or pruritus inability to tolerate the drug doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal were not assessed.

Efficacité de l'URSO 250 administrée en deux fois par jour contre quatre fois par jour des horaires de dosage divisés aux patients PBC

Une étude croisée randomisée à deux périodes chez cinquante patients atteints de CBC a comparé l'efficacité de l'URSO 250 (Ursodiol) en deux fois par jour contre quatre fois par jour des calendriers de dosage divisés chez 50 patients pendant 6 mois dans chaque période de croisement. Les changements moyens en pourcentage par rapport aux résultats des tests hépatiques et au score de risque de mayo (n = 46) et à l'enrichissement sérique avec l'UDCA (n = 34) n'étaient pas statistiquement significatifs avec une dose à tout intervalle de temps. Cette étude a démontré que l'UDCA (13 à 15 mg / kg / jour) donnée deux fois par jour est tout aussi efficace à l'UDCA étant donné quatre fois par jour. De plus, Urso 250 a été donné comme des calendriers de dosage unique contre trois fois par jour chez 10 patients. En raison du petit nombre de patients dans ce bras de l'étude, il n'a pas été possible de faire des comparaisons statistiques entre ces régimes.

Informations sur les patients pour Urso

Traitements appropriés

Les patients présentant les conditions suivantes doivent être invités à recevoir des mesures de gestion appropriées: Ascite de l'encéphalopathie hépatique saignée variqueuse ayant besoin d'une greffe hépatique urgente ou d'une détérioration de la fonction hépatique [voir Avertissements et précautions ].

La prudence doit être exercée pour maintenir le flux biliaire des patients prenant l'ursodiol.

Interactions médicamenteuses

Les patients doivent être informés que l'absorption d'URSO 250 et d'Urso Forte peut être réduite s'ils prennent des agents de séquestration d'acide biliaire tels que la cholestyramine et les antacides ou les médicaments à base d'aluminium Coletipol connues pour modifier le métabolisme du cholestérol [voir Interactions médicamenteuses ].