AVERTISSEMENT

Dépression respiratoire potentiellement potentiellement mortelle La durée de réalisation de la réalisation de QT Abus accidentelle Interactions potentielles potentielles avec les médicaments affectant les isoenzymes du cytochrome P450 et le traitement de la dépendance aux opioïdes

Dépression respiratoire potentiellement mortelle

Une dépression respiratoire, y compris des cas mortels, a été signalé lors de l'initiation et de la conversion des patients en méthadone et même lorsque le médicament a été utilisé comme recommandé et non mal utilisé ou maltraité (voir AVERTISSEMENTS ). Un dosage et un titrage appropriés sont essentiels et la méthadose ne doit être prescrite que par des professionnels de la santé qui sont bien informés dans l'utilisation de la méthadone pour la détoxification et le traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes. Surveillez la dépression respiratoire, en particulier lors du début de la méthadose ou après une augmentation de dose. L'effet dépresseur respiratoire maximal de la méthadone se produit plus tard et persiste plus longtemps que l'effet pharmacologique maximal, en particulier pendant la période de dosage initiale (voir AVERTISSEMENTS ).

Risques de l'utilisation concomitante avec les benzodiazépines ou autres dépresseurs du SNC

Utilisation concomitante avec les benzodiazépines ou autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l'alcool, est un facteur de risque de dépression respiratoire et AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS ).

• Réserve la prescription concomitante de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC chez les patients en traitement de la méthadone à ceux pour qui des alternatives aux benzodiazépines ou à d'autres dépresseurs du SNC sont inadéquats.
• Suivez les patients pour des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Si le patient est visiblement sous sédation, évaluez la cause de la sédation et envisagez de retarder ou d'omettre le dosage quotidien de la méthadone.

Prolongation de QT potentiellement mortelle

Une prolongation d'intervalle QT et une arythmie grave (torsades de pointes) se sont produites pendant le traitement avec de la méthadone (voir AVERTISSEMENTS ). Most cases involve patients being treated fou pain with large multiple daily doses of methadone although cases have been repouted in patients receiving doses commonly used fou maintenance treatment of opioid addiction. Closely monitou patients with risk factous fou development of prolonged QT interval a histouy of cardiac conduction abnoumalities et those taking medications affecting cardiac conduction fou changes in cardiac rhythm during initiation et titration of Méthadose (see AVERTISSEMENTS ).

Ingestion accidentelle

L'ingestion accidentelle de méthadose, en particulier par les enfants, peut entraîner une surdose mortelle de méthadone (voir AVERTISSEMENTS ).

Abus abrupte et diversion des opioïdes

La méthadose contient de la méthadone un agoniste opioïde et une substance contrôlée de l'annexe II avec un passif d'abus similaire à d'autres agonistes opioïdes légaux ou illicites (voir AVERTISSEMENTS ).

Interactions avec les médicaments affectant les isoenzymes du cytochrome P450

L'utilisation concomitante de méthadose avec tous les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 2B6 2C19 2C9 ou 2D6 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone qui pourraient provoquer une dépression respiratoire potentiellement mortelle. De plus, l'arrêt de l'inducteur du cytochrome P450 3A4 2B6 2C19 ou 2C9 peut également entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de méthadone. Suivez les patients étroitement pour la dépression respiratoire et la sédation et considérez la réduction du dosage avec tout changement de médicaments concomitants qui peuvent entraîner une augmentation des niveaux de méthadone (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Conditions de distribution et d'utilisation des produits de méthadone pour le traitement de la dépendance aux opioïdes

Pour la détoxification et le maintien de la dépendance aux opioïdes, la méthadone doit être administrée conformément aux normes de traitement citées dans 42 CFR Section 8, y compris les limitations de l'administration non supervisée (voir Posologie et administration ).

Description du concentré oral de méthadose

Le concentré oral Methadose ™ (Hydrochlorydure de méthadone concentré oral USP) contient de la méthadone un agoniste opioïde et est disponible sous forme de concentré de liquide à la cerise pour l'administration orale. Le concentré oral sans sucre Methadose ™ (Hydrochlorydure de méthadone Concentré oral USP) est un concentré de liquide non savouré sans sucre sans colorant de chlorhydrate de méthadone pour l'administration orale. Chaque concentré de liquide contient 10 mg de chlorhydrate de méthadone par ml.

Le chlorhydrate de méthadone est décrit chimiquement comme la 3-heptanone 6- (diméthylamino) - 44-diphényl-chlorhydrate. Le chlorhydrate de méthadone est un blanc essentiellement en poudre cristalline au goût amer sans odeur. Il est très soluble dans l'eau soluble dans l'isopropanol et dans le chloroforme et pratiquement insoluble dans l'éther et la glycérine. Il est présent dans la méthadose comme mélange racémique. Le chlorhydrate de méthadone a un point de fusion de 235 ° C A PKA de 8,25 dans l'eau à 20 ° C A Solution (1 partie pour 100) pH entre 4,5 et 6,5 A coefficient de partition de 117 à pH 7,4 en octanol / eau. Sa formule structurelle est:

C₂₁H₂₇Non • HCL - MW = 345,91

Autres ingrédients du concentré oral de méthadose: saveur de cerise artificielle à l'acide citrique FD anhydre

Autres ingrédients du concentré oral sans sucre de méthadose: Benzoate de sodium purifié anhydre à l'acide citrique.

Utilisations pour le concentré oral de méthadose

La méthadose contient de la méthadone un agoniste opioïde indiqué pour le:

• Traitement de détoxification de la dépendance aux opioïdes (héroïne ou autres médicaments de type morphine).
• Traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes (héroïne ou autres médicaments de type morphine) en collaboration avec des services sociaux et médicaux appropriés.

Limitations d'utilisation

Les produits de méthadone utilisés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes dans les programmes de détoxification ou de maintenance sont soumis aux conditions de distribution et d'utilisation requises en vertu de 21 CFR Titre 42 Sec 8 [Voir Posologie et administration ].

Dosage pour le concentré oral de méthadose

Conditions de distribution et d'utilisation des produits de méthadone pour le traitement de l'opioidaddiction

Code des règlements fédéraux Titre 42 Sec 8

Les produits de méthadone lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes dans les programmes de détoxification ou de maintenance ne doivent être dispensés que par des programmes de traitement des opioïdes (et des agences praticiennes ou institutions par un accord officiel avec le parrain du programme) certifié par la Administration des services de toxicomanie et de santé mentale et approuvé par l'autorité étatique désignée. Les programmes de traitement certifié doivent distribuer et utiliser la méthadone sous forme orale uniquement et selon les exigences de traitement stipulées dans les normes fédérales de traitement des opioïdes (42 CFR 8.12). Voir ci-dessous pour des exceptions réglementaires importantes à l'exigence générale de certification pour fournir un traitement agoniste opioïde.

Le non-respect des exigences de ces réglementations peut entraîner la saisie de poursuites pénales de la révocation de l'offre de médicaments de l'approbation du programme et de l'injonction empêchant le fonctionnement du programme.

Exceptions réglementaires à l'exigence générale de certification pour fournir un traitement agoniste opioïde

• Pendant les soins aux patients hospitalisés, lorsque le patient a été admis pour toute condition autre que la dépendance aux opioïdes simultanée (conformément à 21 CFR 1306.07 (C)) pour faciliter le traitement du primaire d'admission.
• Au cours d'une période d'urgence de moins de 3 jours, tandis que les soins définitifs pour la dépendance sont recherchés dans un établissement agréé de manière appropriée (conformément au 21 CFR 1306.07 (b)).

Informations sur la dose et l'administration importantes

La méthadose est uniquement pour l'administration orale. La préparation ne doit pas être injectée. Emballage dans des conteneurs résistants aux enfants et informer les patients que la méthadose doit être tenue hors de portée des enfants pour éviter l'ingestion accidentelle [voir Informations sur les patients ].

Considérez les facteurs importants suivants qui différencient la méthadone des autres opioïdes:

• L'effet dépresseur respiratoire maximal de la méthadone se produit plus tard et persiste plus longtemps que son effet pharmacologique maximal.
• Un degré élevé de tolérance aux opioïdes n'élimine pas la possibilité de surdose de méthadone iatrogène ou autrement. Des décès ont été signalés lors de la conversion en méthadone à partir d'un traitement chronique à haute dose avec d'autres agonistes opioïdes et lors de l'initiation du traitement de la méthadone de la dépendance chez des sujets abusant auparavant de fortes doses d'autres agonistes opioïdes.
• Il existe une variabilité interpatient élevée du métabolisme d'absorption et de la puissance analgésique relative. Les ratios de conversion basés sur la population entre la méthadone et d'autres opioïdes ne sont pas précis lorsqu'ils sont appliqués aux individus.
• Avec le dosage répété, la méthadone est conservée dans le foie, puis libéré lentement la durée de la toxicité potentielle.
• Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne sont atteintes que 3 à 5 jours après le début du dosage.

Le méthadose a un indice thérapeutique étroit, en particulier lorsqu'il est combiné avec d'autres médicaments.

Accès aux patients à la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes

Discutez de la disponibilité de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose des opioïdes avec le patient et le soignant. Étant donné que les patients traités avec de la méthadone peuvent être à risque de surdose d'opioïdes lors de l'initiation ou de la titration ou en cas de rechute à une utilisation illicite, envisagez de prescrire de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes à la fois lors de l'initiation et du renouvellement du traitement avec de la méthadose. Envisagez également de prescrire de la naloxone si le patient a des membres du ménage (y compris des enfants) ou d'autres contacts étroits à risque d'ingestion accidentelle ou de surdose d'opioïdes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informez les patients et les soignants que la naloxone peut également être administrée pour une surdose connue ou suspectée avec de la méthadose elle-même [voir Surdosage ].

Informer les patients et les soignants de leurs options d'obtention de la naloxone, comme le permet les réglementations individuelles de dispensation et de prescription de la naloxone de l'État (par exemple par ordonnance directement d'un pharmacien ou dans le cadre d'un programme communautaire) [voir Informations sur les patients ].

Induction / dosage initial pour la détoxification et le traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes

Pour la détoxification et le maintien de la dépendance aux opiacés, la méthadone doit être administrée conformément aux normes de traitement citées dans 42 CFR Section 8.12, y compris les limitations de l'administration non supervisée.

Administrer la dose initiale de méthadone sous supervision lorsqu'il n'y a aucun signe de sédation ou d'intoxication et que le patient présente des symptômes de sevrage. Une dose unique initiale de 20 à 30 mg de méthadone sera souvent suffisante pour supprimer les symptômes de sevrage. La dose initiale ne doit pas dépasser 30 mg.

Pour effectuer des ajustements de dosage le jour même, le patient attend 2 à 4 heures pour une évaluation plus approfondie lorsque les niveaux de pointe ont été atteints. Fournir 5 à 10 mg supplémentaires de méthadone si les symptômes de sevrage n'ont pas été supprimés ou si les symptômes réapparaissent.

La dose quotidienne totale de méthadone le premier jour de traitement ne devrait pas normalement dépasser 40 mg. Ajustez la dose au cours de la première semaine de traitement en fonction du contrôle des symptômes de sevrage au moment de l'activité de pointe attendue (c'est-à-dire 2 à 4 heures après le dosage). Lors de l'ajustement de la dose, gardez à l'esprit que la méthadone s'accumulera au cours des premiers jours de dosage; Des décès ont eu lieu dans un traitement précoce en raison des effets cumulatifs. Instruisez les patients que la dose tiendra une période plus longue à mesure que les réserves de tissus de méthadone s'accumulent.

Utilisez des doses initiales plus faibles pour les patients dont la tolérance devrait être faible à l'entrée du traitement. Tout patient qui n'a pas pris d'opioïdes depuis plus de 5 jours peut ne plus être tolérant. Ne déterminez pas les doses initiales sur la base des épisodes de traitement précédents ou des dollars dépensés par jour en consommation de drogues illicites. Considérez également les médicaments simultanés et l'état général et l'état médical du patient lors de la sélection de la dose initiale.

Pendant la phase d'induction du traitement d'entretien de la méthadone, les patients sont retirés d'autres opioïdes et peuvent montrer des symptômes de sevrage typiques. Surveiller les patients pour les signes et symptômes de sevrage des opioïdes, notamment: Lacrimation Rhinorrhée éternuant Bâblement excès de transpiration Extraction Fièvre Fièvre Tremors Tachycardia Abdominal Crampes Crampes Body Tripage involontaire Mouvements Les spasmes et la perte de poids et envisagez l'ajustement de la dose comme indiqué.

Détoxification à court terme

Pour un bref cours de stabilisation suivi d'une période de retrait médicalement supervisé, titrer le patient à une dose quotidienne totale d'environ 40 mg en doses divisées pour atteindre un niveau de stabilisation adéquat. Après 2 à 3 jours de stabilisation diminue progressivement la dose de méthadone. Diminuez la dose de méthadone quotidiennement ou à des intervalles de 2 jours, maintenant la quantité de méthadone suffisante pour maintenir les symptômes de sevrage à un niveau tolérable. Les patients hospitalisés peuvent tolérer une réduction quotidienne de 20% de la dose quotidienne totale. Les patients ambulatoires peuvent avoir besoin d'un horaire plus lent.

Titre et traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes

Titrer les patients en traitement d'entretien à une dose qui empêche les symptômes de sevrage des opioïdes pendant 24 heures réduit la faim ou l'envie de médicaments et bloque ou atténue les effets euphoriques des opioïdes auto-administrés garantissant que le patient est tolérant aux effets sédatifs de la méthadone. Le plus souvent, la stabilité clinique est obtenue à des doses entre 80 et 120 mg / jour. Pendant l'administration prolongée de méthadone, montez les patients pour la constipation persistante et gérez en conséquence.

Retrait médicalement supervisé après une période de traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes

Il y a une variabilité considérable dans le taux approprié de conique de méthadone chez les patients choisissant le retrait médicalement supervisé du traitement à la méthadone. Les réductions de dose doivent généralement être inférieures à 10% de la dose de tolérance ou d'entretien établie et des intervalles de 10 à 14 jours devraient s'écouler entre les réductions de dose. Affichez les patients du risque élevé de rechute à la consommation de drogues illicites associée à l'arrêt du traitement d'entretien de la méthadone. N'arrêtez pas brusquement à la méthadose chez un patient physiquement dépendant [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque de rechute des patients sur le traitement d'entretien de la méthadone de la dépendance aux opioïdes

L'arrêt brutal des opioïdes peut entraîner le développement de symptômes de sevrage des opioïdes [voir Abus de drogues et dépendance ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Considérations pour la gestion de la douleur aiguë pendant le traitement d'entretien de la méthadone

Les patients en traitement d'entretien de la méthadone pour la dépendance aux opioïdes qui éprouvent une douleur postopératoire sur un traumatisme physique ou une autre douleur aiguë ne peuvent pas dériver une analgésie de leur dose de méthadone existante. Ces patients devraient être administrés des analgésiques, y compris des opioïdes à des doses qui seraient autrement indiqués pour les patients non traités non-méthadone souffrant de conditions douloureuses similaires. Lorsque des opioïdes sont nécessaires pour la gestion de la douleur aiguë chez les patients d'entretien de la méthadone, des doses quelque peu plus élevées et / ou plus fréquentes seront souvent nécessaires que ce serait le cas pour les patients non tolérants en raison de la tolérance aux opioïdes induite par la méthadone.

Ajustement posologique pendant la grossesse

Le dégagement de la méthadone peut être augmenté pendant la grossesse. Pendant la grossesse, la dose de méthadone d'une femme peut devoir être augmentée ou l'intervalle de dosage a diminué [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Concentré oral:

• 10 mg de chlorhydrate de méthadone (équivalent à 8,95 mg de méthadone) par ml (10 mg / ml) comme concentré de liquide à la cerise rouge dans des bouteilles de 1 litre
• 10 mg de chlorhydrate de méthadone (équivalent à 8,95 mg de méthadone) par ml (10 mg / ml) comme concentré de liquide clair sans sucre sans sucre sans colorant dans des bouteilles de 1 litre

Stockage et manipulation

Méthadose ™ (chlorhydrate de méthadone USP) concentré oral 10 mg par ml est fourni comme concentré de liquide à la cerise rouge.

Bouteille de 1 litre - NDC 0406-0527-10

Méthadose ™ (chlorhydrate de méthadone USP) Un concentré oral sans sucre 10 mg par ml est fourni en tant que concentré de liquide clair non savouré sans sucre sans colorant.

Bouteille de 1 litre - NDC 0406-8725-10

Dispenser dans des récipients serrés protégés de la lumière. Conserver à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Stocker la méthadose en toute sécurité et éliminer correctement [voir Informations sur les patients ].

Manufucturé par: Specgx LLC Webster Groves MO 63119 USA. Révisé: déc. 2023.

Effets secondaires fou Méthadose Oral Concentrate

Les réactions et / ou conditions indésirables graves suivantes sont décrites ou décrites plus en détail dans d'autres sections:

• Dépression respiratoire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Interactions avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du SNC [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Prolongation QT [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome de Seroton [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Insuffisance surrénale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypotension sévère [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions indésirables gastro-intestinales [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Convulsions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Retrait [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypoglycémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la méthadone. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Les principaux dangers de la méthadone sont la dépression respiratoire et à une hypotension systémique dans une moindre mesure. Un arrêt cardiaque de choc respiratoire et une mort ont eu lieu.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent les étourdissements étourdis dans la sédation des étourdissements nausées nausées et transpiration. Ces effets semblent être plus importants chez les patients ambulatoires et chez ceux qui ne souffrent pas de douleur intense.

Les autres effets indésirables incluent les éléments suivants:

Corps dans son ensemble: Asthénie (faiblesse) Maux de tête d'œdème

Cardiovasculaire: Arythmias rythmes bigéminaux Bradycardie Bradiomyopathie ECG Anomalies Extrasystoles Flushing Insuffisance cardiaque Hypotension Palpitations PHLEBITIS QT Intervalle Syncope T-Wave Inversion Tachycardie Torsade De Point

Système nerveux central: agitation confusion disouientation dysphouia euphouia insomnia hallucinations seizures visual disturbances congenital oculomotou disouders (nystagmus strabismus)

Endocrine: hypogonadisme

Gastro-intestinal: Douleurs abdominales Anorexie Biliaire Spasme Constipation Dry Glossite de la bouche

Hématologique: Une thrombocytopénie réversible a été décrite chez les toxicomanes opioïdes atteints d'hépatite chronique.

Métabolique: Hypokaliémie Hypomagnésémie Gain de poids

Musculo-squelette: diminuer la masse musculaire et la force de l'ostéoporose et des fractures

Rénal: effet antidiurétique Rétention urinaire ou hésitation

Reproducteur: L'aménorrhée a réduit la libido et / ou la puissance réduite le volume d'éjaculat réduit les sécrétions séminales et les sécrétions de la prostate ont diminué

Respiratoire : œdème pulmonaire Dépression respiratoire

Peau et tissu sous-cutané: prurite urticaire Autres éruptions cutanées et urticaire rarement hémorragique

Hypersensibilité: L'anaphylaxie a été signalée avec des ingrédients contenus dans la méthadose.

Syndrome de Seroton: Cas de syndrome de sérotonine Une condition potentiellement mortelle a été signalée lors de l'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sérotoninergiques.

Insuffisance surrénalienne: Des cas d'insuffisance surrénale ont été signalés avec une consommation d'opioïdes plus souvent après un mois d'utilisation.

Carence en androgène: Des cas de carence en androgène se sont produits avec une utilisation chronique d'opioïdes [voir Pharmacologie clinique ].

Hypoglycémie: Des cas d'hypoglycémie ont été signalés chez des patients prenant de la méthadone [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses fou Méthadose Oral Concentrate

Effets paradoxaux des agents antirétroviraux sur la méthadone

L'utilisation concomitante de certains inhibiteurs de protéase avec l'activité inhibitrice du CYP3A4 seule et en combinaison tels que l'abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir névirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir a entraîné une diminution de l'or ou de la plasmmauravir niveaux de méthadone. Cela peut entraîner une réduction de l'efficacité du méthadose et peut précipiter un syndrome de sevrage. Surveiller les patients recevant de la méthadose et Toutes ces thérapies antirétrovirales de près pour la preuve des effets de sevrage et ajustent la dose de méthadose en conséquence.

Effets de la méthadone sur les agents antirétroviraux

Didanosine et stavudine

Des preuves expérimentales ont démontré que la méthadone diminuait la zone sous la courbe de concentration (ASC) et les niveaux maximaux de la didanosine et de la stavudine avec une diminution plus significative de la didanosine. La disposition de la méthadone n'a pas été substantiellement modifiée.

Zidovudine

Des preuves expérimentales ont démontré que la méthadone augmentait l'ASC de la zidovudine qui pourrait entraîner des effets toxiques.

Effets de la méthadone sur les antidépresseurs

Description

Les taux plasmatiques de desipramine ont augmenté avec l'administration simultanée de la méthadone.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Méthadose contains methadone a Schedule II opioid agonist.

Abus

Méthadose contains methadone a substance with a high potential fou abuse similar to other opioids including fentanyl hydrocodone hydromouphone mouphine oxycodone oxymouphone et tapentadol. Méthadose can be abused et is subject to misuse addiction et criminal diversion [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'abus de médicaments sur ordonnance est l'utilisation intentionnelle non thérapeutique d'un médicament sur ordonnance même une fois pour ses effets psychologiques ou physiologiques enrichissants.

La toxicomanie est un groupe de phénomènes cognitifs et physiologiques comportementaux qui se développent après la consommation de substances répétés et comprennent: un fort désir de prendre les difficultés de médicament à contrôler son utilisation persistant dans son utilisation malgré les conséquences nocives une priorité plus élevée à la consommation de drogue qu'à d'autres activités et obligations a accru la tolérance et parfois un sevrage physique.

Le comportement de recherche de médicaments est très fréquent chez les personnes atteintes de troubles de la consommation de substances. Les tactiques de recherche de médicaments comprennent des appels ou des visites d'urgence vers la fin des heures de bureau refus de subir des tests d'examen appropriés ou une perte répétée de référence de falsification d'ordonnances de prescriptions et de réticence à fournir des dossiers médicaux ou des coordonnées préalables pour d'autres fournisseurs de soins de santé traitants. Les achats de doctorat (visiter plusieurs prescripteurs pour obtenir des ordonnances supplémentaires) sont courants chez les personnes qui abusent des opioïdes et des personnes souffrant de dépendance non traitée. Les abus et la dépendance sont séparés et distincts de la dépendance physique et de la tolérance. Les prestataires de soins de santé doivent être conscients que la toxicomanie peut ne pas s'accompagner d'une tolérance simultanée et des symptômes de dépendance physique chez toutes les personnes souffrant de troubles liés à la consommation de substances. De plus, l'abus d'opioïdes peut survenir en l'absence de véritable dépendance.

Méthadose like other opioids can be diverted fou non-medical use into illicit channels of distribution. Careful recoud-keeping of prescribing infoumation including quantity et frequency as required by state et federal law is strongly advised.

Une évaluation et une sélection appropriées des pratiques de prescription appropriées du patient réévaluation périodique de la thérapie et de la dispensation et du stockage appropriés sont des mesures appropriées qui contribuent à limiter l'abus des médicaments opioïdes.

Risques spécifiques à la méthadose

Abus of methadone poses a risk of overdose et death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol et other substances. Méthadose is intended fou oual use only et must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis et VIH.

Méthadose when used fou the treatment of opioid addiction in detoxification ou maintenance programs may be dispensed only by opioid treatment programs certified by the Substance Abus et Mental Health Services Administration (et agencies practitioners et institutions by foumal agreements with the program sponsou).

Dépendance

La tolérance et la dépendance physique peuvent se développer pendant la thérapie chronique aux opioïdes. La tolérance est la nécessité d'augmenter les doses d'opioïdes pour maintenir un effet défini (en l'absence de progression de la maladie ou d'autres facteurs externes). La tolérance peut survenir à la fois aux effets souhaités et indésirables des médicaments et peut se développer à différents taux pour différents effets.

La dépendance physique entraîne des symptômes de sevrage après l'arrêt brutal ou une réduction de dose significative d'un médicament. Le retrait est également précipité par l'administration de médicaments avec une activité antagoniste opioïde (par exemple la naloxone) ou des analgésiques mixtes agonistes / antagonistes (par exemple, la pentazocine butorphanol nalbuphine) ou des agonistes partiels (par exemple buprénorphine). La dépendance physique peut se produire cliniquement à un degré cliniquement après plusieurs jours à des semaines d'utilisation continue des opioïdes. La dépendance physique est attendue pendant la thérapie agoniste opioïde de la dépendance aux opioïdes.

Méthadose should not be abruptly discontinued [see Posologie et administration ]. If Méthadose is abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some ou all of the following can characterize this syndrome: agitation lacrimation rhinourhea yawning perspiration chills myalgia et mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability anxiété backache joint pain faiblesse abdominal cramps insomnia nausée anouexia vomissement diarrhée ou increased blood pressure respiratouy rate ou heart rate [see Posologie et administration ].

Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatal (NOWS) est un résultat attendu et traitable d'une utilisation prolongée d'opioïdes pendant la grossesse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour le concentré oral de méthadose

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

est la gabapentine 600 mg par narcotique

Précautions de concentré oral de méthadose

Dépression respiratoire potentiellement mortelle

Une grave dépression respiratoire mortelle ou mortelle a été signalée avec l'utilisation de la méthadone même lorsqu'elle est utilisée comme recommandée. La dépression respiratoire si elle n'est pas immédiatement reconnue et traitée peut entraîner une arrestation respiratoire et une mort. La dépression respiratoire des opioïdes se manifeste par une envie réduite de respirer et une diminution du taux de respiration souvent associée à un schéma de respiration de soupir (respirations profondes séparées par des pauses anormalement longues). Dioxyde de carbone (CO₂) La rétention de la dépression respiratoire induite par les opioïdes peut exacerber les effets sédatifs des opioïdes. La gestion de la dépression respiratoire peut inclure des mesures de soutien étroites et l'utilisation des antagonistes opioïdes en fonction de l'état clinique du patient [voir Surdosage ].

Bien que la grave dépression respiratoire mortelle ou mortelle puisse se produire à tout moment pendant l'utilisation de la méthadose, le risque est le plus élevé lors de l'initiation du traitement ou après une augmentation de dose. L'effet dépresseur respiratoire maximal de la méthadone se produit plus tard et persiste plus longtemps que l'effet pharmacologique maximal, en particulier pendant la période de dosage initiale. Surveillez les patients étroitement pour la dépression respiratoire lors de la mise en scène de la méthadose et après une augmentation de la dose.

Instruire les patients contre l'utilisation par des individus autres que le patient pour qui de la méthadone a été prescrit et de garder la méthadone hors de portée des enfants en tant que telle utilisation inappropriée peut entraîner une dépression respiratoire mortelle [voir Informations sur les patients ].

Pour réduire le risque de dépression respiratoire, le dosage et le titrage de la méthadone sont essentiels [voir Posologie et administration ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal overdose with the first dose.

Pour réduire davantage le risque de dépression respiratoire, considérez ce qui suit:

• Les patients tolérants à d'autres opioïdes peuvent être incomplètement tolérants à la méthadone. Une tolérance croisée incomplète est particulièrement préoccupante pour les patients tolérants aux autres agonistes mu-opioïdes. Des décès ont été signalés lors de la conversion à partir d'un traitement chronique à haute dose avec d'autres agonistes opioïdes. Suivez les instructions d'induction de près pour éviter une surdose par inadvertance [voir Posologie et administration ].
• Un dosage et un titrage appropriés sont essentiels et la méthadone ne doit être supervisée que par des professionnels de la santé qui sont bien informés dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la méthadone.

Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître la dépression respiratoire et de souligner l'importance d'appeler le 911 ou d'obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement en cas de surdose connue ou suspectée [voir Informations sur les patients ].

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l'apnée centrale du sommeil (CSA) et l'hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes augmente le risque de CSA de manière dose-dépendante. Chez les patients qui présentent un CSA, envisagez de diminuer la posologie des opioïdes en utilisant les meilleures pratiques pour le conique d'opioïdes [voir Posologie et administration ].

Accès aux patients à la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes

Discutez de la disponibilité de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose des opioïdes avec le patient et le soignant. Étant donné que les patients traités avec de la méthadone peuvent être à risque de surdose d'opioïdes lors de l'initiation ou de la titration ou en cas de rechute à une utilisation illicite, envisagez de prescrire de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes à la fois lors de l'initiation et du renouvellement du traitement avec de la méthadose. Envisagez également de prescrire de la naloxone si le patient a des membres du ménage (y compris des enfants) ou d'autres contacts étroits à risque d'ingestion accidentelle ou de surdose d'opioïdes [voir Posologie et administration ].

Informez les patients et les soignants que la naloxone peut également être administrée pour une surdose connue ou suspectée avec de la méthadose elle-même [voir Surdosage ].

Informer les patients et les soignants de leurs options d'obtention de la naloxone, comme le permet des exigences ou des directives de distribution et de prescription de la naloxone de l'État individuel (par exemple par ordonnance directement d'un pharmacien ou dans le cadre d'un programme communautaire). Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître la dépression respiratoire et si la naloxone est prescrite comment traiter avec la naloxone. Soulignez l'importance d'appeler le 911 ou d'obtenir une aide médicale d'urgence même si la naloxone est administrée [voir Informations sur les patients ].

Gérer les risques de l'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC avec de la méthadone

L'utilisation concomitante de méthadone et de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC augmente le risque de réactions indésirables, notamment une surdose et la mort. Le traitement assisté par les médicaments du trouble de la consommation d'opioïdes ne doit cependant pas être catégoriquement refusé aux patients prenant ces médicaments. L'interdiction ou la création de barrières au traitement peut présenter un risque encore plus élevé de morbidité et de mortalité en raison du trouble d'utilisation des opioïdes seul.

En tant que partie courante de l'orientation du traitement à la méthadone, éduquez les patients sur les risques d'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes sédatifs de benzodiazépines ou d'alcool.

Élaborez des stratégies pour gérer l'utilisation de benzodiazépines prescrites ou illicites ou d'autres dépresseurs du SNC à l'admission au traitement à la méthadone ou s'il apparaît comme une préoccupation pendant le traitement. Des ajustements aux procédures d'induction et à une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires. Il n'y a aucune preuve pour soutenir les limitations de la dose ou les plafonds arbitraires de la méthadone comme stratégie visant à traiter l'utilisation des benzodiazépines chez les patients traités à la méthadone. Cependant, si un patient est sous sédation au moment du dosage de la méthadone, assurez-vous qu'un fournisseur de soins de santé formé médicalement évalue la cause de la sédation et retarda ou omet la dose de méthadone le cas échéant.

La cessation des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC est préférable dans la plupart des cas d'utilisation concomitante. Dans certains cas, la surveillance dans un niveau de soins plus élevé pour le cône peut être appropriée. Chez d'autres, effrayant progressivement un patient d'un benzodiazépine prescrit ou d'un autre dépresseur du SNC ou une diminution de la dose efficace la plus faible peut être appropriée.

Pour les patients du traitement à la méthadone, les benzodiazépines ne sont pas le traitement de choix pour l'anxiété ou l'insomnie. Avant de co-présider les benzodiazépines, les patients sont diagnostiqués de manière appropriée et envisagent des médicaments alternatifs et des traitements non pharmacologiques pour traiter l'anxiété ou l'insomnie. Assurez-vous que d'autres fournisseurs de soins de santé prescrivant des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC sont conscients du traitement à la méthadone du patient et coordonnent les soins pour minimiser les risques associés à une utilisation concomitante.

Si une utilisation concomitante est justifiée, envisagez de prescrire de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes comme cela est recommandé pour tous les patients en traitement de la méthadone pour le trouble de la consommation d'opioïdes [voir Dépression respiratoire potentiellement mortelle ].

En outre, prendre des mesures pour confirmer que les patients prennent les médicaments prescrits et ne détournent pas ou complétent avec des médicaments illicites. Le dépistage toxicologique devrait tester les benzodiazépines prescrites et illicites [voir Interactions médicamenteuses ].

Prolongation de QT potentiellement mortelle

Des cas de prolongation d'intervalle QT et d'arythmie grave (torsades de pointes) ont été observés pendant le traitement par la méthadone. Ces cas semblent être plus fréquemment associés à mais sans s'y limiter à un traitement à dose plus élevé (> 200 mg / jour). La plupart des cas impliquent que les patients soient traités pour une douleur avec de grandes doses quotidiennes de méthadone, bien que des cas aient été signalés chez les patients recevant des doses couramment utilisées pour le traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes. Chez la plupart des patients à des doses plus faibles, généralement utilisées pour l'entretien des médicaments concomitants et / ou des conditions cliniques telles que l'hypokaliémie, ont été notées comme facteurs contributifs. Cependant, les preuves suggèrent fortement que la méthadone possède le potentiel d'effets de conduction cardiaque indésirables chez certains patients. Les effets de la méthadone sur l'intervalle QT ont été confirmés en en vain Il a été démontré que les études de laboratoire et la méthadone inhibent les canaux de potassium cardiaques dans in vitro études.

Surveillez de près les patients présentant des facteurs de risque de développement d'un intervalle de QT prolongé (par exemple, l'hypertrophie cardiaque HYPROPHIE HYPOMAGNÉSIME DE L'UTILISATION DIURÉTIQUE CONCUMITANT) HISTOIRE D'ANNORMALATION DE CONDUCTION CARDIAQUE et celles qui prennent des médicaments affectant la conduction cardiaque. Une prolongation de QT a également été signalée chez des patients sans antécédents cardiaques antérieurs qui ont reçu des doses élevées de méthadone.

Évaluer les patients développant une prolongation de QT lors de son traitement à la méthadose pour la présence de facteurs de risque modifiables tels que les médicaments concomitants avec des médicaments à effets cardiaques qui pourraient provoquer des anomalies d'électrolyte et des médicaments qui pourraient agir comme inhibiteurs du métabolisme de la méthadone.

Initier uniquement la thérapie avec la méthadose chez les patients pour lesquels le bénéfice prévu l'emporte sur le risque de prolongation QT et de développement de dysrhythmies qui ont été signalés avec des doses élevées de méthadone. L'utilisation de méthadone chez les patients déjà connue pour avoir un intervalle QT prolongé n'a pas été systématiquement étudiée.

Ingestion accidentelle

L'ingestion accidentelle d'une dose de méthadose, en particulier par les enfants, peut entraîner une dépression respiratoire et une mort en raison d'une surdose. Garder la méthadose hors de portée des enfants pour éviter l'ingestion accidentelle [voir Dépression respiratoire potentiellement mortelle ].

Abus abrupte et diversion des opioïdes

Méthadose contains methadone an opioid agonist et a Schedule II controlled substance. Methadone can be abused in a manner similar to other opioid agonists legal ou illicit. Opioid agonists are sought by et people with opioid use disouders et are subject to criminal diversion.

Contactez le Conseil local des licences professionnelles de l'État ou l'autorité des substances contrôlées par l'État pour obtenir des informations sur la façon de prévenir et de détecter l'abus ou le détournement de ce produit.

Syndrome de sevrage opioïde néonatal

Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatal (NOWS) est un résultat attendu et traitable d'une utilisation prolongée d'opioïdes pendant la grossesse, que cette utilisation soit médicalement autorisée ou illicite. Contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez les adultes, le jour peut être mortel s'il n'est pas reconnu et traité chez le nouveau-né. Les professionnels de la santé devraient observer les nouveau-nés pour des signes de maintenant et gérer en conséquence [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes enceintes recevant un traitement de dépendance aux opioïdes avec de la méthadose du risque de syndrome de retrait des opioïdes néonatal et s'assurer que un traitement approprié sera disponible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued ou relapsing illicit opioid use et is associated with poou pregnancy outcomes. Therefoue prescribers should discuss the impoutance et benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Risques d'utilisation concomitante du cytochrome P450 3A4 2B6 2C19 2C9 ou 2D6 Inhibiteurs Ordiscontination de P450 3A4 2B6 2C19 ou 2C9

L'utilisation concomitante de méthadose avec le CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 ou CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de méthadone prolonge les effets indésirables opioïdes et peut provoquer une dépression respiratoire potentiellement mortelle, en particulier lorsqu'un inhibiteur est ajouté après une dose stable de méthadose. Arrêt de la même manière du CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 ou CYP2C9 concomitant chez les patients traités au méthadose peut augmenter les concentrations plasmatiques de méthadone entraînant une dépression respiratoire mortelle. Considérons la réduction posologique de la méthadose lors de l'utilisation d'inhibiteurs CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 ou CYP2D6 concomitants ou interrompant les inducteurs CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 ou CYP2C9 chez les patients traités par méthadone et suivent étroitement les patients pour des intervalles fréquents pour les signes et les symptômes de la dépression respiratoire et de la séalité [voir des patients à des intervalles fréquents pour les signes et les symptômes de la dépression respiratoire et de la séance [voir la séance [à la séalité [à des intervalles fréquents pour les signes et les symptômes de la dépression respiratoire et de la séalité [voir la séquence [voir des patients fréquents pour les Aigne Interactions médicamenteuses ].

L'ajout d'inducteurs CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 ou CYP2C9 ou l'arrêt d'un CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 ou CYP2D6 chez les patients traités par méthadose peut diminuer les concentrations de plasmas de méthadone dans la réduction de la méthadone et peut entraîner l'efficacité de la méthadone. Lorsque vous utilisez du méthadose avec le CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 ou des inducteurs CYP2C9 ou l'arrêt du CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 ou du CYP2D6, suivez les patients pour les signes ou les symptômes du sevrage opioïde et envisagez d'augmenter la dosage de méthadose selon les besoins [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Dépression respiratoire potentiellement mortelle In Patients atteints de maladie pulmonaire chronique Or In Patients âgés cachectiques ou affaiblis

L'utilisation de méthadose chez les patients souffrant d'asthme bronchique aigu ou sévère dans un cadre non surveillé ou en l'absence d'équipement de réanimation est contre-indiqué.

Patients atteints de maladie pulmonaire chronique

Méthadose-treated patients with significant chronic obstructive pulmonary disease ou cou pulmonale et those with a substantially decreased respiratouy reserve hypoxia hypercapnia ou pre-existing respiratouy depression are at increased risk of decreased respiratouy drive including apnea even at recommended dosages of Méthadose [see Dépression respiratoire potentiellement mortelle ].

Patients âgés cachectiques ou affaiblis

La dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus susceptible de se produire chez les patients âgés cachectiques ou affaiblies car ils peuvent avoir altéré la pharmacocinétique ou une clairance altérée par rapport aux patients plus jeunes en meilleure santé [voir Dépression respiratoire potentiellement mortelle ].

Surveillez de manière étroite ces patients en particulier lors de l'initiation et de la titrage de la méthadose et lorsque la méthadose est donnée concomitante avec d'autres médicaments qui dépriment la respiration [voir Gérer les risques de l'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC avec de la méthadone ].

Syndrome de la sérotonine avec une utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques

Cas de syndrome de sérotonine Une condition potentiellement mortelle a été signalée lors de l'utilisation concomitante de méthadose avec des médicaments sérotoninergiques. Les médicaments sérotoninergiques comprennent des inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (ISRS) inhibiteurs de la sérotonine et des inhibiteurs du recapture des noradins antidépresseurs (SNRI) des antidépresseurs tricycliques (TCAS) TripTans 5-HT3 antagonistes des antagonistes qui affectent le système de neurotranster de la mournole de la Mirtazo (c'est-à-dire la métaxalone de la cyclobenzaprine) et les médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs du MAO à la fois ceux destinés à traiter les troubles psychiatriques et d'autres tels que le linezolide et le bleu de méthylène intraveineux) [voir Interactions médicamenteuses ]. This may occur within the recommended dosage range.

Les symptômes du syndrome de la sérotonine peuvent inclure des changements d'état mental (par exemple les hallucinations d'agitation coma) Instabilité autonome (par exemple, les aberrations neuromusculaires de la tachycardie (par exemple, la rigidité de l'hyperréflexie de l'hyperréflexie) et / ou les symptômes gastrontrtifiants (par exemple, la réduction de la nausée diarrrhéie). L'apparition des symptômes se produit généralement dans plusieurs heures à quelques jours après une utilisation concomitante mais peut se produire plus tard que cela. Arrêtez la méthadose si le syndrome de la sérotonine est suspecté.

Insuffisance surrénale

Des cas d'insuffisance surrénale ont été signalés avec une consommation d'opioïdes plus souvent après un mois d'utilisation. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms et signs including nausée vomissement anouexia fatigue faiblesse vertiges et pression artérielle basse . Si une insuffisance surrénale est suspectée, confirmez le diagnostic avec des tests de diagnostic dès que possible. Si l'insuffisance surrénale est diagnostiquée, traitez avec des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes. Sevrer le patient de l'opioïde pour permettre à la fonction surrénalienne de récupérer et de continuer le traitement aux corticostéroïdes jusqu'à ce que la fonction surrénalienne se rétablisse. D'autres opioïdes peuvent être essayés car certains cas ont rapporté l'utilisation d'un opioïde différent sans récidive d'insuffisance surrénalienne. Les informations disponibles n'identifient pas d'opioïdes particuliers comme étant plus susceptibles d'être associés à une insuffisance surrénalienne.

Hypotension sévère

La méthadone peut provoquer une hypotension sévère, y compris l'hypotension et la syncope orthostatiques chez les patients ambulatoires. Il existe un risque accru chez les patients dont la capacité de maintenir la pression artérielle normale est compromise par un volume sanguin réduit ou une administration concomitante de certains médicaments dépresseurs du SNC (par exemple des phénothiazines ou des anesthésiques généraux) [voir Interactions médicamenteuses ]. Monitou these patients fou signs of hypotension after initiating ou titrating the dosage of Méthadose. In patients with circulatouy shock Méthadose may cause vasodilation that can further reduce cardiac output et blood pressure. Avoid the use of Méthadose in patients with circulatouy shock.

Risques d'utilisation chez les patients présentant une augmentation des tumeurs du cerveau de pression intracrânienne

Chez les patients qui peuvent être sensibles aux effets intracrâniens du CO₂ rétention (par exemple celles présentant des preuves d'une augmentation de la pression intracrânienne ou des tumeurs cérébrales)₂ La rétention peut encore augmenter la pression intracrânienne. Surveiller ces patients pour des signes de sédation et de dépression respiratoire, en particulier lors du début du traitement avec de la méthadone.

Les opioïdes peuvent également masquer l'évolution clinique chez un patient souffrant d'une traumatisme crânien.

Évitez l'utilisation de méthadone chez les patients atteints de conscience altérée ou de coma.

Risques d'utilisation chez les patients souffrant de conditions gastro-intestinales

Méthadose is contraindicated in patients with known ou suspected gastrointestinal obstruction including paralytic ileus. The methadone in Méthadose may cause spasm of the sphincter of Oddi. Opioids may cause increases in the serum amylase. Monitou patients with biliary tract disease including acute pancreatitis fou wousening symptoms.

Augmentation des risques de saisie chez les patients souffrant de troubles de la crise

La méthadone peut augmenter la fréquence des crises chez les patients souffrant de troubles de crise et augmenter les risques de crises survenant dans d'autres contextes cliniques associés aux crises. Surveiller les patients ayant des antécédents de troubles de crise pour un contrôle des crises aggravé pendant le traitement par la méthadose.

Retrait

Évitez l'utilisation d'un agoniste / antagoniste mixte (c'est-à-dire de la pentazocine nalbuphine et du butorphanol) ou des agonistes partiels (par exemple buprénorphine) chez les patients qui reçoivent un agoniste opioïde complet, y compris de méthadose. Chez ces patients, des agonistes mixtes / antagonistes et des analgésiques partiels agonistes peuvent précipiter les symptômes de sevrage [voir Interactions médicamenteuses ].

Lors de l'arrêt de la méthadose Posologie et administration ]. Do not abruptly discontinue Méthadose [see Abus de drogues et dépendance ].

Risques de conduite ou d'exploitation

Méthadose may impair the mental ou physical abilities needed to perfoum potentially hazardous activities such as driving a car ou operating machinery. Warn patients not to drive ou operate dangerous machinery unless they are tolerant to the effects of Méthadose et know how they will react to the medication [see Informations sur les patients ].

Hypoglycémie

Cas de méthadone associée hypoglycémie ont été signalés certains entraînant une hospitalisation. Dans de nombreux cas, les patients avaient des facteurs de risque prédisposants (par exemple le diabète). La relation entre la méthadone et l'hypoglycémie n'est pas entièrement comprise mais peut être dépendante de la dose. Si l'hypoglycémie est suspectée, surveillez la glycémie et gérez le patient comme cliniquement approprié.

Interactions de test de laboratoire

Des écrans de médicament urinaire faux positifs pour la méthadone ont été signalés pour plusieurs médicaments, dont la diphénhydramine doxylamine clomipramine chlorpromazine thioridazine quétiapine et le vérapamil.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les résultats de l'évaluation de la cancérogénicité chez les souris B6C2F1 et les rats Fischer 344 après l'administration alimentaire de deux doses de HCL de méthadone ont été publiés. Les souris ont consommé 15 mg / kg / jour ou 60 mg / kg / jour de méthadone pendant deux ans. Ces doses étaient d'environ 0,6 et 2,5 fois une dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour sur une base de surface corporelle (HDD). Il y a eu une augmentation significative des adénomes hypophysaires chez les souris femelles traitées avec 15 mg / kg / jour mais pas avec 60 mg / kg / jour. Dans les conditions du test, il n'y avait aucune preuve claire d'une augmentation liée au traitement de l'incidence des néoplasmes chez les rats mâles. En raison de la diminution de la consommation alimentaire chez les hommes à la dose à forte dose, les rats mâles ont consommé 16 mg / kg / jour et 28 mg / kg / jour de méthadone pendant deux ans. Ces doses étaient d'environ 1,3 et 2,3 fois le disque dur. En revanche, les rats femelles ont consommé 46 mg / kg / jour ou 88 mg / kg / jour pendant deux ans. Ces doses étaient d'environ 3,7 et 7,1 fois le disque dur. Dans les conditions du test, il n'y avait aucune preuve claire d'une augmentation liée au traitement de l'incidence des néoplasmes chez des rats mâles ou femelles.

Mutagenèse

Il existe plusieurs rapports publiés sur la toxicité génétique potentielle de la méthadone. La méthadone a été testée positive dans le en vain souris dominant test mortel et le en vain Test d'aberration des chromosomes spermatogoniaux des mammifères. De plus, la méthadone a été testée positive dans le E. coli Système de réparation de l'ADN et Neurospora crassa et souris lymphoma fouward mutation assays. In contrast methadone tested negative in tests fou chromosome breakage et disjunction et sex-linked recessive lethal gene mutations in germ cells of Drosophile en utilisant des procédures d'alimentation et d'injection.

Altération de la fertilité

Les études animales publiées fournissent des données supplémentaires indiquant que le traitement à la méthadone des hommes peut modifier la fonction reproductive. La méthadone produit une diminution de l'activité sexuelle (accouplement) des rats mâles à 10 mg / kg / jour (correspondant à 0,3 fois la dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour en fonction de la surface corporelle). La méthadone produit également une régression significative des organes accessoires sexuels et des testicules de souris mâles et de rats à 0,2 et 0,8 fois le disque dur respectivement. Le traitement à la méthadone des rats enceintes du jour de la gestation 14 à 19 a réduit la testostérone du sang fœtal et l'androstènenione chez les hommes. Une diminution des taux sériques de testostérone a été observé chez des rats mâles qui ont été traités avec de la méthadone (1,3 à 3,3 mg / kg / jour pendant 14 jours correspondant à 0,1 à 0,3 fois le disque dur) ou 10 à 15 mg / kg / jour pendant 10 jours (0,8 à 1,2 fois le disque dur).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

La majorité des données disponibles des essais cliniques d'études d'observation des séries de cas et des rapports de cas sur l'utilisation de la méthadone pendant la grossesse n'indiquent pas un risque accru de malformations majeures spécifiquement en raison de la méthadone.

Les femmes enceintes impliquées dans des programmes d'entretien de la méthadone auraient amélioré des soins prénatals entraînant une réduction de l'incidence des complications obstétricales et fœtales et de la morbidité et de la mortalité néonatales par rapport aux femmes utilisant des drogues illicites. Plusieurs facteurs, notamment l'utilisation maternelle des médicaments illicites, l'infection nutritionnelle et les circonstances psychosociales compliquent l'interprétation des enquêtes sur les enfants des femmes qui prennent de la méthadone pendant la grossesse. Les informations sont limitées en ce qui concerne la dose et la durée de l'utilisation de la méthadone pendant la grossesse et la majeure partie de l'exposition maternelle dans ces études semble se produire après le premier trimestre de la grossesse (voir Données ).

Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatal (NOWS) est un résultat attendu et traitable d'une utilisation prolongée d'opioïdes pendant la grossesse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dans des études de reproduction animale publiées, la méthadone a administré par voie sous-cutanée au cours de la période de gestation précoce a produit des défauts de tube neural (c'est-à-dire l'excéphalie et la cranioschisis) dans le hamster à doses 2 fois la dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour sur un Mg / M² base (disque dur) et chez la souris à des doses équivalentes au disque dur. L'administration de méthadone aux animaux enceintes pendant l'organogenèse et par la lactation a entraîné une diminution de la taille de la litière, une augmentation de la mortalité des chiots a diminué les retards de développement des poids corporels et les changements neurochimiques à long terme du cerveau de la progéniture qui sont en corrélation avec des réponses comportementales altérées qui persistent à travers l'adulte à des expositions comparables à et moins que le HDD. L'administration de méthadone à des rongeurs mâles avant l'accouplement avec des femelles non traitées a entraîné une mortalité néonatale accrue et des différences significatives dans les tests comportementaux dans la progéniture à des expositions comparables et inférieures à celles du disque dur (voir (voir Données ). Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans le

Population générale américaine Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et embryon-foetal associé à la maladie

La dépendance aux opioïdes non traitée pendant la grossesse est associée à des résultats obstétricaux défavorables tels que la naissance prématurée prématurée à faible poids à la naissance et la mort fœtale. De plus, la dépendance aux opioïdes non traitée entraîne souvent une utilisation continue ou rechute des opioïdes illicites.

Ajustement posologique pendant la grossesse

L'ajustement posologique utilisant des doses plus élevées ou l'administration de la dose quotidienne à des doses divisées peut être nécessaire chez les femmes enceintes traitées avec du méthadose. Les femmes enceintes semblent avoir des concentrations plasmatiques de méthadone plasmatique significativement plus faibles, une augmentation de la clairance plasmatique de la méthadone et une demi-vie plus courte de la méthadone qu'après l'accouchement [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]. Retrait signs et symptoms should be closely monitoued et the dose adjusted as necessary.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Le syndrome de retrait des opioïdes néonatal peut se produire chez les nouveau-nés de mères qui reçoivent un traitement par méthadose.

Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatal se présente sous forme d'hyperactivité d'irritabilité et de schémas de sommeil anormal de vomir des tremblements de cry à aigu et de ne pas prendre de poids. Des signes de retrait néonatal se produisent généralement dans les premiers jours après la naissance. La durée et la gravité du syndrome de retrait des opioïdes néonatales peuvent varier. Observer les nouveau-nés pour les signes du syndrome de retrait des opioïdes néonatal et gérer en conséquence [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Travail ou livraison

Les femmes dépendantes des opioïdes sur le traitement de la maintenance à la méthadone peuvent nécessiter une analgésie supplémentaire pendant la main-d'œuvre.

Surveiller les nouveau-nés exposés aux analgésiques opioïdes pendant le travail pour des signes de sédation excessive et de dépression respiratoire.

Données

Données humaines

La majorité des données disponibles des essais cliniques d'études d'observation des séries de cas et des rapports de cas sur l'utilisation de la méthadone pendant la grossesse n'indiquent pas un risque accru de malformations majeures spécifiquement en raison de la méthadone. Findings regarding specific majou malfoumations decreased fetal growth premature birth et Sudden Infant Death Syndrome have been inconsistent. Children prenatally exposed to methadone have been repouted to demonstrate mild but persistent deficits in perfoumance on psychometric et behavioual tests et visual abnoumalities.

Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle multicentrique [Traitement des opioïdes maternels: la recherche expérimentale humaine (mère)] conçue principalement pour évaluer les effets de sevrage opioïdes néonatals, les femmes enceintes dépendantes des opioïdes ont été randomisées à la buprénorphine (n = 86) ou à la méthadone (n = 89) avec un traitement à un âge à un gestation moyen de 18,7 semaines dans les deux groupes. Au total, 28 des 86 femmes du groupe de buprénorphine (33%) et 16 des 89 femmes du groupe de méthadone (18%) ont arrêté un traitement avant la fin de la grossesse.

Parmi les femmes qui sont restées en traitement jusqu'à l'accouchement, il n'y avait pas de différence entre les groupes traités à la méthadone et traités par la buprénorphine dans le nombre de nouveau-nés nécessitant un traitement inférieur ou dans la gravité maximale de Nows. Les nouveau-nés exposés à la buprénorphine nécessitaient moins de morphine (dose totale moyenne de 1,1 mg contre 10,4 mg) avaient des séjours à l'hôpital plus courts (10,0 jours vs 17,5 jours) et une durée de traitement plus courte pour le traitement de la méthadone (4,1 jours contre 9,9 jours) par rapport au groupe exposé à la méthadone. Il n'y avait aucune différence entre les groupes dans d'autres résultats primaires (circonférence de la tête néonatale) ou les résultats secondaires (poids et longueur à la naissance de l'âge gestationnel prématuré à la naissance à l'accouchement et des scores d'Apgar à 1 minute et 5 minutes) ou dans les taux d'événements indésirables maternels ou néonatals. Les résultats chez les mères qui ont interrompu le traitement avant l'accouchement et peuvent avoir rechuté à l'usage illicite des opioïdes ne sont pas connus. En raison du déséquilibre des taux d'arrêt entre les groupes de méthadone et de buprénorphine, les résultats de l'étude sont difficiles à interpréter.

Données sur les animaux

Les études formelles de toxicologie reproductive et développementale pour la méthadone n'ont pas été menées. Les marges d'exposition pour les rapports d'étude publiées suivantes sont basées sur une dose quotidienne humaine (HDD) de 120 mg de méthadone en utilisant une comparaison de surface corporelle.

Dans une étude publiée dans des hamsters enceintes, une dose sous-cutanée unique de méthadone allant de 31 mg / kg (2 fois le disque dur) à 185 mg / kg le jour 8 de gestation a entraîné une diminution du nombre de fœtus par litière et une augmentation du pourcentage de fœtus présentant des autres défauts de tube notamment des cranioschisis et des autres lisons. La majorité des doses testées ont également entraîné une mort maternelle. Dans une étude chez les souris JBT / JD enceintes, une dose sous-cutanée unique de 22 à 24 mg / kg de méthadone (approximativement équivalente au disque dur) administré le jour 9 de la gestation a produit de l'exiscéphalie dans 11% des embryons. Dans une autre étude chez des doses sous-cutanées de souris enceintes jusqu'à 28 mg / kg / jour de méthadone (équivalente au disque dur) administrée du jour 6 à 15 à 15 ans, mais il y a eu une perte de posionsation accrue et une diminution des fœtus vivants à 10 mg / kg / jour ou plus de poids bêtier / 0,4 fois le HDD) et une ossumification diminuée et un poids fet (0,8 fois le disque dur). Dans une deuxième étude de souris enceintes dosées avec des doses sous-cutanées jusqu'à 28 mg / kg / jour de méthadone du jour 6 à 15, il y a eu une diminution de la viabilité du chiot. (0,8 fois le disque dur).

Aucun effet n'a été signalé dans une étude de rats enceintes et de lapins à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg (3 et 6 fois respectivement le disque dur) administré des jours de gestation 6 à 15 et 6 à 18 respectivement.

Lorsque les rats enceintes ont été traités avec des doses intrapéritonéales de 2,5 5 ou 7,5 mg / kg de méthadone par rapport à une semaine avant l'accouplement par la gestation jusqu'à la fin de la période de lactation 5 mg / kg ou plus (0,4 fois le HDD), la méthadone a entraîné une diminution de la taille de la litière et des chiots vivants nés et 7,5 mg / kg (0,6 fois le HDD) a entraîné des poids à la naissance. De plus, une diminution de la viabilité des chiots et du gain de poids corporel de chiot à 2,5 mg / kg ou plus (0,2 fois le disque dur) ont été notés pendant la période de pré-6e.

Des données sur les animaux supplémentaires démontrent des preuves de changements neurochimiques du cerveau de la progéniture à partir de rats enceintes traités à la méthadone, y compris des changements dans les systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques dopaminergiques cholinergiques à des doses inférieures au HDD. D'autres études animales ont rapporté que l'exposition prénatale et / ou postnatale aux opioïdes, notamment la méthadone, modifie le développement et le comportement neuronaux de la progéniture, y compris des altérations de la capacité d'apprentissage, la régulation thermique des réponses nociceptives et la sensibilité aux médicaments à des doses inférieures au HDD. Le traitement des rats enceintes par voie sous-cutanée avec 5 mg / kg de méthadone du jour de la gestation 14 à 19 (0,4 fois le disque dur) a réduit la testostérone du sang fœtal et l'androstènenione chez les hommes.

Les données sur les animaux publiées ont rapporté une mortalité néonatale accrue dans la progéniture des rongeurs mâles qui ont été traités avec de la méthadone à des doses comparables à et moins que le disque dur pendant 1 à 12 jours avant et / ou pendant l'accouplement (avec des effets plus prononcés dans les 4 premiers jours). Dans ces études, les rongeurs n'ont pas été traitées avec de la méthadone indiquant une toxicité de développement médiée par paternally. Plus précisément, la méthadone administrée au rat mâle avant l'accouplement avec des femelles naïves de méthadone a entraîné une diminution du gain de poids en progéniture après le sevrage. La descendance masculine a démontré des poids de thymus réduits tandis que la progéniture féminine a démontré une augmentation des poids surrénaliens. Les tests comportementaux de ces descendants masculins et féminins ont révélé des différences significatives dans les tests comportementaux par rapport aux animaux témoins suggérant que l'exposition à la méthadone paternelle peut produire des changements physiologiques et comportementaux dans la progéniture dans ce modèle. L'examen des teneurs utérines de souris femelles naïves à la méthadone s'est élevée à des souris mâles traitées à la méthadone (une fois par jour pendant trois jours consécutifs) a indiqué que le traitement à la méthadone produisait une augmentation du taux de décès de préimplantation dans tous les états post-méiotiques à 1 mg / kg / jour ou plus (0,04 fois le HDD). L'analyse chromosomique a révélé une augmentation dose-dépendante de la fréquence des anomalies chromosomiques à 1 mg / kg / jour ou plus.

Des études ont démontré que le traitement à la méthadone de rats mâles pendant 21 à 32 jours avant l'accouplement avec des femelles naïves de méthadone n'a produit aucun effet indésirable suggérant qu'un traitement prolongé sur la méthadone du rat mâle a entraîné une tolérance aux toxicités de développement notées dans la descendance. Les études mécanistes dans ce modèle de rat suggèrent que les effets de développement de la méthadone paternelle sur la progéniture semblent être dus à une diminution de la production de testostérone. Ces données animales reflètent les résultats cliniques signalés d'une diminution des niveaux de testostérone chez les hommes humains sur le traitement de la maintenance à la méthadone pour la dépendance aux opioïdes et chez les hommes recevant des opioïdes intraspinaux chroniques.

Lactation

Résumé des risques

Sur la base de deux petites études cliniques, de la méthadone était présente dans de faibles niveaux dans le lait maternel, mais les nourrissons exposés dans ces études n'ont pas montré de réactions indésirables. Sur la base d'une consommation moyenne de lait de 150 ml / kg / jour, un nourrisson consommerait environ 17,4 mcg / kg / jour, soit environ 2% à 3% de la dose maternelle orale. Il y a eu de rares rapports de cas de sédation et de dépression respiratoire chez les nourrissons exposés à la méthadone par le lait maternel (voir Données ). Monitou infants exposed to Méthadose through breast milk fou excess sedation et respiratouy depression. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fou methadone et any potential adverse effects on the breastfed child from the drug ou from the underlying maternal condition.

Données

Dans une étude de dix femmes allaitées maintenues sur des doses de méthadone orale de 10 à 80 mg / jour, des concentrations de méthadone de 50 à 570 mcg / L dans du lait ont été signalées qui, dans la majorité des échantillons, étaient inférieures aux concentrations de médicaments sériques maternelles à l'état stable. Les niveaux maximaux de méthadone dans le lait se produisent environ 4 à 5 heures après une dose orale.

Dans une étude de douze femmes allaitées maintenues sur des doses de méthadone orale de 20 à 80 mg / jour, des concentrations de méthadone de 39 à 232 mcg / L dans le lait ont été signalées. Sur la base d'une consommation moyenne de lait de 150 ml / kg / jour, un nourrisson consommerait environ 17,4 mcg / kg / jour, soit environ 2% à 3% de la dose maternelle orale. La méthadone a été détectée dans des concentrations plasmatiques très faibles chez certains nourrissons dont les mères prenaient de la méthadone.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

L'effet de la méthadose sur la fertilité est inconnu. L'utilisation chronique d'opioïdes peut provoquer une fertilité réduite chez les femmes et les hommes de potentiel reproducteur. On ne sait pas si ces effets sur la fertilité sont réversibles [voir Effets indésirables et Pharmacologie clinique Toxicologie non clinique ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume et seminal vesicle et prostate secretions have been repouted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels et sperm motility et abnoumalities in sperm mouphology have been repouted.

Dans les études animales publiées, la méthadone produit une régression significative des organes accessoires sexuels et des testicules de souris mâles et de rats et l'administration de méthadone à des rats enceintes a réduit la testostérone du sang fœtal et l'androstènedione chez la progéniture mâle [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

L'efficacité de la sécurité et la pharmacocinétique de la méthadone chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de méthadone n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment par rapport aux sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, démarrez les patients âgés à l'extrémité inférieure de la plage de dosage en tenant compte de la plus grande fréquence d'une diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et d'une maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse. Surveillez de près les patients âgés pour des signes de dépression respiratoire et du système nerveux central.

La méthadone est connue pour être considérablement excrétée par le rein et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins de fonction rénale devraient être pris dans la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique à la méthadone n'a pas été largement évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. La méthadone est métabolisée par des voies hépatiques, donc les patients souffrant de troubles du foie peuvent être à risque d'une exposition systémique accrue à la méthadone après un dosage multiple. Démarrez ces patients sur des doses plus faibles et titres lentement tout en surveillant soigneusement les signes de dépression respiratoire et du système nerveux central.

Trouble rénal

La pharmacocinétique à la méthadone n'a pas été largement évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Étant donné que la méthadone non métabolisée et ses métabolites sont excrétés dans l'urine à un degré variable, commencent ces patients à des doses plus faibles et avec des intervalles de dosage plus longs et titres lentement tout en surveillant soigneusement les signes de dépression du système nerveux respiratoire et central.

Informations sur la surdose pour le concentré oral de méthadose

Présentation clinique

Le surdosage aigu avec de la méthadone peut se manifester par la somnolence de dépression respiratoire qui progresse vers une stuppe de stupeur ou de coma de la flaccule squelettique et des puples à la peau froide et dans certains cas de l'œdème pulmonaire bradycardie hypotension hypoglycémie ou complète obstruction complète des voies aériennes ronflement atypique. La mydriase marquée plutôt que la miose peut être observée avec l'hypoxie dans des situations de surdosage [voir Pharmacologie clinique ]. In severe overdosage particularly by the intravenous route apnea circulatouy collapse cardiac arrest et death may occur.

Le surdosage de la méthadone est associé à la rhabdomyolyse. Cherchez des soins médicaux surtout si les abus / abus entraînent une immobilisation prolongée. La leucoencéphalopathie toxique aiguë a été signalée après une surdose de méthadone souvent des semaines après une récupération apparente de l'intoxication initiale. Une perte auditive a été signalée après une surdose de méthadone dans certains cas permanente.

Traitement de la surdose

Dans le cas des priorités de surdosage, le rétablissement d'un brevet et d'une institution protégée et d'une institution de ventilation assistée ou contrôlée si nécessaire. Utilisez d'autres mesures de soutien (y compris l'oxygène et les vasopresseurs) dans la gestion du choc circulatoire et de l'œdème pulmonaire comme indiqué. L'arrêt cardiaque ou les arythmies nécessiteront des techniques avancées de survie.

Les antagonistes opioïdes tels que la naloxone sont des antidotes spécifiques à la dépression respiratoire résultant d'une surdose d'opioïdes. Pour une dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à la surdose d'opioïdes administre un antagoniste opioïde.

Étant donné que la durée de l'inversion des opioïdes devrait être inférieure à la durée d'action de la méthadone surveiller soigneusement le patient jusqu'à ce que la respiration spontanée soit établie de manière fiable. Si la réponse à un antagoniste des opioïdes est sous-optimale ou non, administre un antagoniste supplémentaire comme indiqué dans les informations de prescription du produit.

Dans un individu dépendant physiquement des opioïdes, l'administration de la dose habituelle d'un antagoniste opioïde précipitera un syndrome de retrait aigu. La gravité des symptômes de sevrage éprouvées dépendra du degré de dépendance physique et de la dose de l'antagoniste administré. Si une décision est prise de traiter une grave dépression respiratoire dans l'administration physique des patients dépendant de l'antagoniste devrait être initiée avec soin et par titrage avec des doses plus petites que d'habitude de l'antagoniste.

Contre-indications pour le concentré oral de méthadose

Méthadose is contraindicated in patients with:

• Dépression respiratoire importante [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Asthme bronchique aigu ou sévère dans un cadre non surveillé ou en l'absence d'équipement de réanimation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Obstruction gastro-intestinale connue ou suspectée, y compris l'iléus paralytique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypersensibilité (par exemple l'anaphylaxie) à la méthadone ou à tout autre ingrédient dans la méthadose [voir Effets indésirables ]

Pharmacologie clinique fou Méthadose Oral Concentrate

Mécanisme d'action

Le chlorhydrate de méthadone est un mu-agoniste; Un opioïde synthétique avec de multiples actions qualitativement similaires à ceux de la morphine dont le plus important implique le système nerveux central et les organes composés de muscle lisse. Le syndrome de sevrage de la méthadone, bien que qualitativement similaire à celui de la morphine diffère en ce que l'apparition est plus lente, le cours est plus prolongé et que les symptômes sont moins graves.

Certaines données indiquent également que la méthadone agit comme un antagoniste au récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La contribution de l’antagonisme des récepteurs NMDA à l’efficacité de la méthadone est inconnue. Il a été démontré que d'autres antagonistes des récepteurs NMDA produisent des effets neurotoxiques chez les animaux.

Pharmacodynamique

Effets sur le système nerveux central

La méthadone produit une dépression respiratoire par action directe sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire implique une réduction de la réactivité des centres respiratoires du tronc cérébral à une augmentation de la tension du dioxyde de carbone et de la stimulation électrique.

La méthadone provoque la miose même dans l'obscurité totale. Les élèves identités sont un signe de surdose d'opioïdes mais ne sont pas pathognomoniques (par exemple, les lésions pontines des origines hémorragiques ou ischémiques peuvent produire des résultats similaires). La mydriase marquée plutôt que la miose peut être observée en raison de l'hypoxie dans les situations de surdosage.

Il a été démontré que certains antagonistes des récepteurs NMDA produisent des effets neurotoxiques chez les animaux.

Effets sur le tractus gastro-intestinal et d'autres muscles lisses

La méthadone provoque une réduction de la motilité associée à une augmentation du tonus musculaire lisse dans l'antre de l'estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l'intestin grêle est retardée et les contractions propulsives sont diminuées. Les ondes péristaltiques propulsives dans le côlon sont diminuées tandis que le ton est augmenté au point de spasme, entraînant une constipation. D'autres effets induits par les opioïdes peuvent inclure une réduction des spasmes de sécrétions biliaires et pancréatiques du sphincter d'Oddi et des élévations transitoires de l'amylase sérique.

Effets sur le système cardiovasculaire

La méthadone produit une vasodilatation périphérique qui peut entraîner une hypotension ou une syncope orthostatique. Les manifestations de la libération d'histamine et / ou de la vasodilatation périphérique peuvent inclure le prurit rinçage des yeux rouges transpirant et / ou une hypotension orthostatique.

Effets sur le système endocrinien

Les opioïdes inhibent la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) cortisol et de l'hormone lutéinisante (LH) chez l'homme. Ils stimulent également la sécrétion d'hormones de croissance de la prolactine (GH) et la sécrétion pancréatique d'insuline et de glucagon.

L'utilisation chronique d'opioïdes peut influencer l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique conduisant à une carence en androgène qui peut se manifester comme une faible libido impuissance Dysfonction érectile Aménorrhée ou infertilité. Le rôle causal des opioïdes dans le syndrome clinique de l'hypogonadisme est inconnu car les diverses moteurs de vie physique et stress psychologiques qui peuvent influencer les niveaux d'hormones gonadiques n'ont pas été correctement contrôlés dans les études menées à ce jour [voir Effets indésirables ].

Effets sur le système immunitaire

Il a été démontré que les opioïdes ont une variété d'effets sur les composants du système immunitaire dans in vitro et animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive.

RELATIONS DE RÉACTION DE CONFORMATION-ADVERSE

Il existe une relation entre l'augmentation de la concentration plasmatique de méthadone et l'augmentation de la fréquence des effets indésirables opioïdes liés à la dose tels que les effets du SNC en vomissant et dépression respiratoire.

Chez les patients tolérants aux opioïdes, la situation peut être modifiée par le développement de la tolérance aux effets indésirables liés aux opioïdes [voir Posologie et administration ].

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale, la biodisponibilité de la méthadone varie entre 36% et 100% et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues entre 1 et 7,5 heures. La proportionnalité de dose de la pharmacocinétique de la méthadone n'est pas connue. Cependant, après l'administration de doses orales quotidiennes allant de 10 à 225 mg, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre variaient entre 65 et 630 ng / ml et les concentrations maximales variaient entre 124 et 1255 ng / ml. L'effet des aliments sur la biodisponibilité de la méthadone n'a pas été évalué.

Distribution

La méthadone est un médicament lipophile et le volume à l'état d'équilibre de la distribution varie entre 1,0 et 8,0 l / kg. Dans le plasma, la méthadone est principalement liée à α₁-Chycoprotéine acide (85% à 90%). La méthadone est sécrétée dans la salive du lait maternel liquide amniotique et le plasma du cordon ombilical.

Élimination

Métabolisme

La méthadone est principalement métabolisée par la N-déméthylation à un métabolite inactif 2-éthylidène-1 5diméthyl-33-diphénylpyrrolidène (EDDP). Les enzymes du cytochrome P450 principalement CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 et CYP2D6 sont responsables de la conversion de la méthadone en EDDP et d'autres métabolites inactifs qui sont excrétés principalement dans l'urine.

Excrétion

L'élimination de la méthadone est médiée par une biotransformation étendue suivie d'une excrétion rénale et fécale. Les rapports publiés indiquent qu'après l'administration de dose multiples, la clairance du plasma apparente de la méthadone variait entre 1,4 et 126 l / h et la demi-vie terminale (t_1/2) était très variable et variait entre 8 et 59 heures dans différentes études. La méthadone est un composé de base (PKA = 9,2) et le pH des voies urinaires peut modifier sa disposition dans le plasma. Il a été démontré que l'acidification de l'urine augmente l'élimination rénale de la méthadone. Diurèse forcée de diuronie de diuronéal L'hémodialyse ou l'héperfusion du charbon de bois n'a pas été établie comme bénéfique pour augmenter l'élimination de la méthadone ou de ses métabolites. De plus, la méthadone est lipophile, il est connu pour persister dans le foie et d'autres tissus. La libération lente du foie et d'autres tissus peut prolonger la durée de l'action de la méthadone malgré de faibles concentrations plasmatiques.

Études d'interaction médicamenteuse

Interactions cytochromes P450

La méthadone subit une démylation de N hépatique par les isoformes du cytochrome P450 principalement CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 et CYP2D6. La co-administration de méthadone avec des inducteurs de CYP peut entraîner un métabolisme plus rapide et une diminution des effets de la méthadone tandis que l'administration avec des inhibiteurs du CYP peut réduire le métabolisme et potentialiser les effets de la méthadone. La pharmacocinétique de la méthadone peut être imprévisible lorsqu'elle est co-administrée avec des médicaments connus pour induire et inhiber les enzymes CYP. Bien que les médicaments antirétroviraux tels que la combinaison d'efavirenz nefinavavir névirapine du ritonavir et du lopinavir ritonavir sont connues pour inhiber certains CYP, ils réduisent les taux plasmatiques de méthadone, peut-être en raison de leur activité d'induction de CYP [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Inducteurs du cytochrome P450

Les interactions médicamenteuses suivantes ont été signalées après la co-administration de méthadone avec des inducteurs connus des enzymes du cytochrome P450:

Rifampin

Chez les patients bien stabilisés sur la méthadone, l'administration concomitante de rifampine a entraîné une réduction marquée des taux sériques de méthadone et une apparence simultanée des symptômes de sevrage.

Lable

Dans une étude pharmacocinétique avec des patients sous l'administration de la phénytoïne du traitement de la méthadone (250 mg deux fois par jour initialement pendant 1 jour, suivi de 300 mg par jour pendant 3 à 4 jours) a entraîné une réduction d'environ 50% de l'exposition à la méthadone et des symptômes de sevrage se sont produits simultanément. Lors de l'arrêt de la phénytoïne, l'incidence des symptômes de sevrage a diminué et l'exposition à la méthadone a augmenté à un niveau comparable à celui avant l'administration de la phénytoïne.

Carbamazépine à mille mille était

L'administration de méthadone avec d'autres inducteurs CYP3A4 peut entraîner des symptômes de sevrage.

Inhibiteurs du cytochrome P450

Voriconazole:

Le voriconazole peut inhiber l'activité de CYP3A4 CYP2C9 et CYP2C19. Répéter l'administration de dose de voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours) a augmenté le CMAX et l'AUC de (R)-méthadone de 31% et 47% respectivement chez les sujets recevant une dose d'entretien de la méthadone (30 à 100 mg par jour). Le CMAX et l'ASUC de (S)-méthadone ont augmenté respectivement de 65% et 103%. Une augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone a été associée à une toxicité, notamment l'allongement du QT. Une surveillance fréquente des événements indésirables et une toxicité liées à la méthadone est recommandée pendant la co-administration. Une réduction de la dose de la méthadone peut être nécessaire [voir Interactions médicamenteuses ].

Agents antirétroviraux

Bien que les médicaments antirétroviraux tels que la combinaison d'Efaviren Nelfinavavir Nevirapine Ritonavir et de Lopinavir ritonavir inhibent les CYP, ils réduisent les taux plasmatiques de méthadone, probablement en raison de leur activité d'induction de CYP.

Abacavir Amprenavir Efavirenz Nelfinavir Nevirapine Ritonavir Lopinavir Ritonavir Combinaison:

La co-administration de ces agents antirétroviraux a entraîné une clairance accrue ou une diminution des taux plasmatiques de méthadone.

Didanosine et Stavudine:

Des preuves expérimentales ont démontré que la méthadone diminuait la zone sous la courbe de concentration (ASC) et les niveaux maximaux de la didanosine et de la stavudine avec une diminution plus significative de la didanosine. La disposition de la méthadone n'a pas été substantiellement modifiée.

Zidovudine:

Des preuves expérimentales ont démontré que la méthadone augmentait l'ASC de la zidovudine qui pourrait entraîner des effets toxiques.

Informations sur le patient pour le concentré oral de méthadose

Dépression respiratoire potentiellement mortelle

Discutez du risque de dépression respiratoire avec des patients expliquant que le risque est le plus élevé lors du démarrage de la méthadose ou lorsque la dose est augmentée.

Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître la dépression respiratoire et de souligner l'importance d'appeler le 911 ou d'obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement en cas de surdose connue ou suspectée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Accès aux patients à la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes

Parce que les patients traités avec de la méthadone peuvent être à risque de surdose d'opioïdes lors de l'initiation ou de la titration ou en cas de rechute à une utilisation illicite, discutez de l'importance d'avoir accès à la naloxone avec le patient et le soignant. Discutez également de l'importance d'avoir accès à la naloxone si le patient a des membres du ménage (y compris des enfants) ou d'autres contacts étroits à risque d'ingestion accidentelle ou de surdose d'opioïdes.

Informer les patients et les soignants des options d'obtention de la naloxone, comme le permet les exigences et les directives de distribution et de prescription de la naloxone de l'État individuel (par exemple par ordonnance directement d'un pharmacien ou dans le cadre d'un programme communautaire).

Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître les signes et les symptômes d'une surdose d'opioïdes.

Expliquez aux patients et aux soignants que les effets de la naloxone sont temporaires et qu'ils doivent appeler le 911 ou obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement dans tous les cas de surdose opioïde connue ou suspectée même si la naloxone est administrée. Une administration répétée peut être nécessaire en particulier pour une surdose impliquant la méthadose car la naloxone n'est souvent pas efficace aux doses disponibles pour l'accès des patients [voir Posologie et administration et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Surdosage ].

Si la naloxone est prescrite, conseille également les patients et les soignants:

• Comment traiter avec la naloxone en cas de surdose d'opioïdes
• Pour parler à la famille et aux amis de leur naloxone et de le garder dans un endroit où la famille et les amis peuvent y accéder en cas d'urgence
• Pour lire les informations du patient (ou tout autre matériel éducatif) qui viendra avec leur naloxone. Soulignez l'importance de le faire avant qu'une urgence opioïde ne se produise afin que le patient et le soignant sachent quoi faire.

Interactions avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du SNC

Informer les patients et les soignants que des effets additifs potentiellement mortels peuvent se produire si la méthadose est utilisée avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool. Conseiller les patients que ces médicaments ne devraient pas être utilisés concomitants à moins que le supervisé par un fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Symptômes d'arythmie

Demandez aux patients de consulter des médecins immédiatement s'ils présentent des symptômes évoquant une arythmie (comme les palpitations près de la syncope ou de la syncope) lors de la prise de méthadose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Ingestion accidentelle

Informer les patients que l'ingestion accidentelle, en particulier par les enfants, peut entraîner une dépression respiratoire ou une mort [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Instruct patients to take steps to stoue Méthadose securely. Advise patients to dispose of unused Méthadose by flushing down the toilet.

Abus Potential

Informer les patients que la méthadose contient de la méthadone une substance contrôlée par l'annexe II soumise à des abus [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Instruct patients not to share Méthadose with others et to take steps to protect Méthadose from theft ou misuse.

Instructions d'administration importantes [voir Posologie et administration ]

Instruisez les patients comment prendre correctement la méthadose, y compris les éléments suivants:

• Méthadose is fou oual administration only. The preparation must not be injected.
• Informer les patients que la méthadose ne doit être prise que comme indiqué pour réduire le risque de réactions indésirables potentiellement mortelles (par exemple la dépression respiratoire) et la dose ne doit pas être ajustée sans consulter un médecin ou un autre professionnel de la santé.
• Rassurez les patients initiant un traitement par la méthadose pour la dépendance aux opioïdes que la dose de méthadone tiendra plus de périodes plus longues à mesure que le traitement progresse.
• Affichez les patients qui cherchent à interrompre le traitement avec de la méthadone pour la dépendance aux opioïdes du risque élevé de rechute à la consommation de drogues illicites associée à l'arrêt du traitement d'entretien de la méthadose.
• Conseiller aux patients de ne pas interrompre la méthadose sans discuter d'abord de la nécessité d'un régime effilé avec le prescripteur.

Syndrome de Seroton

Informez les patients que la méthadose pourrait provoquer une condition rare mais potentiellement potentiellement mortelle résultant de l'administration concomitante de médicaments sérotoninergiques. Avertissez les patients des symptômes du syndrome de la sérotonine et de consulter immédiatement un médecin si les symptômes se développent. Demandez aux patients d'informer leurs médecins s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sérotoninergiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Interaction maoi

Informez les patients pour éviter de prendre de la méthadose lors de l'utilisation de médicaments qui inhibent la monoamine oxydase. Les patients ne doivent pas commencer les maons lors de la prise de méthadose [voir Interactions médicamenteuses ].

Insuffisance surrénale

Informer les patients que la méthadose pourrait provoquer une insuffisance surrénalienne une condition potentiellement mortelle. L'insuffisance surrénalienne peut présenter des symptômes non spécifiques et des signes tels que les étourdissements des nausées vomissements de la fatigue de l'anorexie et de la pression artérielle basse. Conseiller aux patients de consulter des médecins s'ils éprouvent une constellation de ces symptômes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Anaphylaxie

Informer les patients que l'anaphylaxie a été signalée avec des ingrédients contenus dans la méthadose. Conseiller aux patients comment reconnaître une telle réaction et quand consulter un médecin [voir Effets indésirables ].

Retrait aux opioïdes néonatal

Conseillez les femmes que si elles sont enceintes lorsqu'ils sont traités avec de la méthadose, le bébé peut avoir des signes de sevrage à la naissance et que le retrait est traitable [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseillez les femmes qui allaitent pour surveiller le nourrisson pour une somnolence accrue (plus que d'habitude) difficulté à respirer ou à lime. Instruisez les mères d'allaitement utilisant de la méthadose pour surveiller les signes de toxicité de la méthadone chez leurs nourrissons, ce qui inclut une somnolence accrue (plus que d'habitude) des difficultés de respiration allaitée ou une lime. Demandez aux mères qui allaitent de parler immédiatement au fournisseur de soins de santé de leur bébé si elles remarquent ces signes. S'ils ne peuvent pas atteindre immédiatement le fournisseur de soins de santé, demandez-lui d'emmener le bébé aux urgences ou d'appeler le 911 (ou des services d'urgence locaux) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Conseillez les patients que l'utilisation chronique d'opioïdes tels que la méthadose peut provoquer une fertilité réduite. On ne sait pas si ces effets sur la fertilité sont réversibles [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Constipation

Conseiller les patients sur le potentiel de constipation sévère, y compris les instructions de gestion et quand consulter un médecin [voir Effets indésirables et Pharmacologie clinique ].

Hypoglycémie

Informer les patients que la méthadone peut provoquer une hypoglycémie. Demandez aux patients comment reconnaître les symptômes de la faible glycémie et à contacter leur fournisseur de soins de santé si ces symptômes se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

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