AVERTISSEMENT

Réactions indésirables mettant la vie en danger

Hépatotoxicité

Population générale

Une insuffisance hépatique entraînant des décès s'est produite chez les patients recevant du valproate et ses dérivés. Ces incidents se sont généralement produits au cours des six premiers mois de traitement. L'hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée de symptômes non spécifiques tels que la faiblesse de la faiblesse de la faiblesse de l'œdème facial et des vomissements. Chez les patients atteints d'épilepsie, une perte de contrôle des crises peut également se produire. Les patients doivent être surveillés de près pour l'apparition de ces symptômes. Des tests hépatiques sériques doivent être effectués avant le traitement et à des intervalles fréquents par la suite, en particulier pendant les six premiers mois [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les enfants de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier ceux qui ont plusieurs anticonvulsivants ceux qui souffrent de troubles métaboliques congénitaux ceux qui souffrent de troubles de crise graves accompagnés d'un retard mental et de personnes atteintes d'une maladie cérébrale organique. Lorsque Depakote est utilisé dans ce groupe de patients, il doit être utilisé avec une extrême prudence et en tant qu'agent unique. Les avantages de la thérapie doivent être pesés avec les risques. L'incidence de l'hépatotoxicité mortelle diminue considérablement dans les groupes de patients progressivement plus âgés.

Patients atteints de maladie mitochondriale

Il existe un risque accru d'insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et de décès qui en résultent chez les patients atteints de syndromes héréditaires neurométaboliques causés par les mutations d'ADN du gène mitochondrial de l'ADN polymérase γ (Polg) (par exemple le syndrome d'Alpers Huttenlocher). Depakote est contre-indiqué chez les patients connus pour avoir des troubles mitochondriaux causés par des mutations Polg et des enfants de moins de deux ans qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir un trouble mitochondrial [voir Contre-indications ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote for the development of acute liver injury with regular clinical assessments et serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque fœtal

Le valproate peut provoquer des malformations congénitales majeures, en particulier les anomalies du tube neuronal (par exemple le spina bifida). De plus, le valproate peut provoquer une diminution des scores de QI après utero exposition.

Miconazole 1 jour Traitement Effets secondaires

Le valproate est donc contre-indiqué chez les femmes enceintes traitées pour une prophylaxie de migraine [voir Contre-indications ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with épilepsie or trouble bipolaire Si d'autres médicaments n'ont pas réussi à contrôler leurs symptômes ou sont autrement inacceptables.

Valproate ne doit pas être administré à une femme en potentiel de procréation à moins que le médicament ne soit essentiel à la gestion de son état de santé. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort (par exemple, migraine). Les femmes doivent utiliser une contraception efficace lors de l'utilisation de valproate [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Un guide de médicaments décrivant les risques de valproate est disponible pour les patients [voir Informations sur les patients ].

Pancréatite

Des cas de pancréatite potentiellement mortels ont été signalés chez les enfants et les adultes recevant du valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Des cas ont été signalés peu de temps après une utilisation initiale ainsi qu'après plusieurs années d'utilisation. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que les douleurs abdominales vomissent les nausées et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une évaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée, le valproate doit généralement être interrompu. Un traitement alternatif pour l'état médical sous-jacent doit être initié comme indiqué cliniquement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description de Depakote

Le divalproex sodium est un composé de coordination stable composé de valproate de sodium et d'acide valproïque dans une relation molaire 1: 1 et s'est formé pendant la neutralisation partielle de l'acide valproïque avec 0,5 équivalent d'hydroxyde de sodium. Chimiquement, il est désigné comme BIS d'hydrogène de sodium (2-propylpentanoate). Divalproex sodium a la structure suivante:

Le divalproex sodium se produit comme une poudre blanche avec une odeur caractéristique.

Les comprimés Depakote sont pour l'administration orale. Les comprimés Depakote sont fournis dans trois forces posologiques contenant du divalproex sodium équivalent à 125 mg 250 mg ou 500 mg d'acide valproïque.

Ingrédients inactifs

Comprimés de dépakote: polymères cellulosiques monoglycérides diacétylées en povidone Povidone Prégelatinied Farch (contient du maïs amidal) Gel TALC Titane Dioxyde et vanillin.

De plus, les tablettes individuelles contiennent:

125 mg comprimés : FD

250 mg de comprimés : FD

500 mg de comprimés : D

Utilisations pour Depakote

Manie

Depakote (Divalproex sodium) est un valproate et est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire. Un épisode maniaque est une période distincte d'ambiance expansive ou irritable anormalement et constante. Les symptômes typiques de la manie incluent la pression de la parole hyperactivité motrice réduite besoin de sommeil vol d'idées grandiosité mauvais jugement agressivité et hostilité possible.

L'efficacité de Depakote a été établie dans des essais de 3 semaines, les patients répondant aux critères DSM-III-R pour le trouble bipolaire qui ont été hospitalisés pour une manie aiguë [voir Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité de Depakote pour une utilisation à long terme dans la manie, c'est-à-dire plus de 3 semaines n'ont été démontrées dans les essais cliniques contrôlés. Par conséquent, les prestataires de soins de santé qui choisissent d'utiliser Depakote pendant de longues périodes devraient continuellement réévaluer l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel.

Épilepsie

Depakote est indiqué comme une monothérapie et un traitement complémentaire dans le traitement des patients présentant des crises partielles complexes qui se produisent soit isolément ou en association avec d'autres types de crises. Depakote est également indiqué pour une utilisation comme thérapie unique et complément dans le traitement des crises d'absence simples et complexes et adjointement chez les patients avec plusieurs types de crises qui incluent des crises d'absence.

Une simple absence est définie comme un trouble très brève du sensorium ou une perte de conscience accompagnée de certains décharges épileptiques généralisées sans autres signes cliniques détectables. L'absence complexe est le terme utilisé lorsque d'autres signes sont également présents.

Migraine

Depakote est indiqué pour la prophylaxie des maux de tête de migraine. Il n'y a aucune preuve que Depakote est utile dans le traitement aigu des migraines.

Limitations importantes

En raison du risque pour le fœtus d'une diminution des troubles neurodéveloppementaux du QI, les anomalies du tube neural et d'autres malformations congénitales majeures qui peuvent survenir très tôt dans la grossesse, le valproate ne devrait pas être utilisée pour traiter les femmes atteintes d'épilepsie ou de trouble bipolaire qui sont enceintes ou qui planent non plus enceintes. Valproate ne doit pas être administré à une femme en potentiel de procréation à moins que d'autres médicaments n'étaient à fournir un contrôle adéquat des symptômes ou sont autrement inacceptables [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et informations de conseil aux patients ].

Pour la prophylaxie des maux de tête de migraine, Depakote est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes à potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir Contre-indications ].

Dosage pour Depakote

Les comprimés Depakote sont destinés à l'administration orale. Les comprimés Depakote doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés ou mâchés.

Les patients doivent être informés de prendre Depakote chaque jour comme prescrit. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que possible, sauf s'il est presque temps pour la prochaine dose. Si une dose est ignorée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante.

Manie

Les comprimés Depakote sont administrés par voie orale. La dose initiale recommandée est de 750 mg par jour en doses divisées. La dose doit être augmentée le plus rapidement possible pour obtenir la dose thérapeutique la plus faible qui produit l'effet clinique souhaité ou la plage souhaitée de concentrations plasmatiques. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo sur des patients atteints de manie aiguë, ont été dosés à une réponse clinique avec une concentration plasmatique de creux entre 50 et 125 mcg / ml. Des concentrations maximales ont été généralement atteintes dans les 14 jours. La dose maximale recommandée est de 60 mg / kg / jour.

Il n'y a pas de preuves disponibles à partir d'essais contrôlés pour guider un clinicien dans la gestion à plus long terme d'un patient qui s'améliore pendant le traitement de Depakote d'un épisode maniaque aigu. Bien qu'il soit généralement convenu que le traitement pharmacologique au-delà d'une réponse aiguë dans la manie est souhaitable à la fois pour le maintien de la réponse initiale et pour la prévention de nouveaux épisodes maniaques, il n'y a pas de données pour soutenir les avantages de Depakote dans un traitement aussi à plus long terme. Bien qu'il n'y ait pas de données d'efficacité qui traitent spécifiquement du traitement antimanique à plus long terme avec Depakote, la sécurité de Depakote à long terme est étayée par des données provenant de revues d'enregistrements impliquant environ 360 patients traités par Depakote pendant plus de 3 mois.

Épilepsie

Les comprimés Depakote sont administrés par voie orale. Depakote est indiqué comme une monothérapie et un traitement complémentaire dans des crises partielles complexes chez l'adulte et les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de 10 ans et en crises d'absence simple et complexe. Comme la posologie de Depakote est titrée des concentrations ascendantes de clonazépam diazépam éthosuximide lamotrigine tolbutamide phénobarbital carbamazépine et / ou phénytoïne peut être affectée [voir Interactions médicamenteuses ].

Convulsions partielles complexes

Pour les adultes et les enfants de 10 ans ou plus.

Monothérapie (thérapie initiale)

Depakote n'a pas été systématiquement étudié comme traitement initial. Les patients doivent lancer un traitement entre 10 et 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite.

La probabilité de thrombocytopénie augmente considérablement aux concentrations plasmatiques totales de valproate auge supérieures à 110 mcg / ml chez les femmes et 135 mcg / ml chez les hommes. L'avantage d'une amélioration du contrôle des crises avec des doses plus élevées doit être pesée avec la possibilité d'une plus grande incidence de réactions indésirables.

Conversion en monothérapie

Les patients doivent lancer un traitement entre 10 et 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50-100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite. Le dose concomitante du médicament antiépilepsie (AED) peut normalement être réduit d'environ 25% toutes les 2 semaines. Cette réduction peut être lancée au début de la thérapie de Depakote ou retardée de 1 à 2 semaines en cas de crainte que les crises soient susceptibles de se produire avec une réduction. La vitesse et la durée du retrait de l'AED concomitantes peuvent être très variables et les patients doivent être surveillés de près au cours de cette période pour une fréquence accrue de crise.

Thérapie complémentaire

Depakote peut être ajouté au régime du patient à une dose de 10 à 15 mg / kg / jour. La posologie peut être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite. Si la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être donnée en doses divisées.

Dans une étude de la thérapie complémentaire pour des crises partielles complexes dans lesquelles les patients recevaient de la carbamazépine ou de la phénytoïne en plus du valproate sans ajustement de carbamazépine ou de phénytoïne était nécessaire [voir Études cliniques ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Interactions médicamenteuses ].

Saisies d'absence simples et complexes

La dose initiale recommandée est de 15 mg / kg / jour augmentant à des intervalles d'une semaine de 5 à 10 mg / kg / jour jusqu'à ce que les crises soient contrôlées ou que les effets secondaires empêchent les augmentations supplémentaires. La dose maximale recommandée est de 60 mg / kg / jour. Si la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être donnée en doses divisées. Une bonne corrélation n'a pas été établie entre les concentrations sériques de dose quotidiennes et l'effet thérapeutique. Cependant, les concentrations sériques de valproate thérapeutiques pour la plupart des patients avec des crises d'absence sont considérées comme allant de 50 à 100 mcg / ml. Certains patients peuvent être contrôlés avec des concentrations sériques plus faibles ou supérieures [voir Pharmacologie clinique ].

Comme la dose de Depakote est titrée des concentrations de sang ascendantes de phénobarbital et / ou de phénytoïne peut être affectée [voir Interactions médicamenteuses ].

Les médicaments antiépilepsie ne devraient pas être brusquement interrompus chez les patients chez qui le médicament est administré pour prévenir les crises majeures en raison de la forte possibilité de précipitation de statut d'épileptique avec hypoxie et menace pour la vie.

Chez les patients épileptiques, les patients recevant auparavant des comprimés de dépakote de l'acide valproïque doivent être initiés au même calendrier de dose et de dosage quotidien. Une fois que le patient est stabilisé sur les comprimés Depakote, un calendrier de dosage de deux ou trois fois par jour peut être élu chez des patients sélectionnés.

Migraine

Depakote est indiqué pour la prophylaxie des maux de tête de migraine chez l'adulte.

Les comprimés Depakote sont administrés par voie orale. La dose de départ recommandée est de 250 mg deux fois par jour. Certains patients peuvent bénéficier de doses jusqu'à 1000 mg / jour. Dans les essais cliniques, il n'y avait aucune preuve que des doses plus élevées ont entraîné une plus grande efficacité.

Conseils de dosage général

Dosage chez les patients âgés

En raison d'une diminution de la clairance non liée du valproate et peut-être d'une plus grande sensibilité à la somnolence chez les personnes âgées, la dose de départ devrait être réduite chez ces patients. La posologie doit être augmentée plus lentement et avec une surveillance régulière de la somnolence des liquides et de la consommation nutritionnelle de l'apport et d'autres effets indésirables. Les réductions de dose ou l'arrêt du valproate doivent être prises en compte chez les patients présentant une diminution de l'alimentation ou de l'apport fluide et chez les patients présentant une somnolence excessive. La dose thérapeutique ultime doit être obtenue sur la base de la tolérabilité et de la réponse clinique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Réactions indésirables liées à la dose

La fréquence des effets indésirables (en particulier les enzymes hépatiques élevées et la thrombocytopénie) peuvent être liées à la dose. La probabilité de thrombocytopénie semble augmenter de manière significative à des concentrations totales de valproate ≥ 110 mcg / ml (femmes) ou ≥ 135 mcg / ml (hommes) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritation

Les patients qui éprouvent G.I. L'irritation peut bénéficier de l'administration du médicament avec de la nourriture ou en renforçant lentement la dose à partir d'un niveau bas initial.

Dosage chez les patients prenant du rfinamide

Les patients se sont stabilisés sur du rfinamide avant de se faire prescrire du valproate doivent commencer le traitement au valproate à faible dose et titrer à une dose cliniquement efficace [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Depakote Les comprimés (comprimés de divalproex sodium à libération retardée) sont fournis comme suit:

• 125 mg de tablettes de couleur rose saumon avec le logo A et le code NT
• 125 mg de tablettes de couleur rose saumon avec le code NT
• 250 mg de comprimés de couleur pêche avec le logo A et le code NR
• 250 mg de comprimés de couleur pêche avec le code NR
• Tablettes de couleur lavande 500 mg avec le logo A et le code ns
• Tablettes de couleur lavande 500 mg avec le code ns

Stockage et manipulation

Depakote Les comprimés (comprimés de divalproex sodium à libération retardée) sont fournis comme suit:

125 mg de comprimés de couleur rose saumon:

Bouteilles de 100 tablettes avec le logo A et le code nt - NDC 0074-6212-13
Bouteilles de 100 tablettes avec le code NT - NDC 0074-7325-13

250 mg de comprimés de couleur pêche:

Bouteilles de 100 comprimés avec le logo A et le code nr - NDC 0074-6214-13
Bouteilles de 100 comprimés avec le code NR - NDC 0074-7326-13

500 mg de comprimés de couleur lavande:

Bouteilles de 100 tablettes avec le logo A et le code ns - NDC 0074-6215-13
Bouteilles de 100 comprimés avec le code ns - NDC 0074-7327-13

Stockage recommandé: stocker des tablettes en dessous de 86 ° F (30 ° C).

Mfd. Par: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Pour: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Révisé: mai 2025

Effets secondaires for Depakote

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Échec hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Malformations congénitales [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Diminution du QI suivant une exposition utero [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Encéphalopathie hyperammonémique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Comportement suicidaire et idéation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Saignement et autres troubles hématopoïétiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypothermie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / réactions d'hypersensibilité multiorganiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions dermatologiques graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Somnolence chez les personnes âgées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Manie

L'incidence des événements émergentes au traitement a été déterminée sur la base de données combinées de deux essais cliniques contrôlés par un placebo de trois semaines de Depakote dans le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire. Les effets indésirables étaient généralement légers ou modérés d'intensité mais étaient parfois suffisamment graves pour interrompre le traitement. Dans les essais cliniques, les taux de résiliation prématurée dus à l'intolérance n'étaient pas statistiquement différents entre le placebo depakote et le carbonate de lithium. Un total de 4% 8% et 11% des patients ont interrompu la thérapie en raison de l'intolérance dans les groupes placebo depakote et de carbonate de lithium respectivement.

Le tableau 2 résume les effets indésirables rapportés pour les patients de ces essais où le taux d'incidence dans le groupe traité par Depakote était supérieur à 5% et supérieur à l'incidence du placebo ou où l'incidence dans le groupe traité par Depakote était statistiquement significativement supérieure à celle du groupe placebo. Les vomissements ont été la seule réaction qui a été rapportée par des patients de manière significative (P ≤ 0,05) recevant de dépakote par rapport au placebo.

Tableau 2: Réactions indésirables rapportées par> 5% des patients traités par Depakote lors d'essais contrôlés par placebo de manie aiguë¹

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1% mais pas plus de 5% des 89 patients traités par DePakote dans des essais cliniques contrôlés:

Corps dans son ensemble: La douleur thoracique refroidisse les refroidissements et la fièvre de la fièvre du cou rigidité du cou.

Système cardiovasculaire: HYPOTENCE HYPOTENTIENCE PALPITATIONS HYPOTENTION POSURALE Vasodilatation de tachycardie.

Système digestif: Anorexie Fecal Incontinence Flatulence Gastroentérite Glossitis Parodontal Abcès.

Système hémic et lymphatique: Ecchymose.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Œdème œdème périphérique.

Système musculo-squelettique: Arthralgia Arthrosis Gam Cramps Twitching.

Système nerveux: Rêves anormaux Agitation anormale ATAXIA RÉACTION CATATONIQUE CONFUSION DEPRESSION DEPRESSION Dysarthrie Hallucinations Hypertonie Hypokinésie Insomnie Paresthésie Réflexes a augmenté la dyskinésie tardive anomalies Vertigo.

Système respiratoire: Rhinite de dyspnée.

Peau et appendices : Alopécie discoïde lupus érythémateux cutané sèche furunculose éruption maculopapulaire séborrhée.

Sens spéciaux: Amblyopie Conjonctivite dedoutese Dry Eyes Ever Pain Eye Doules Toumle des acouphènes.

Système urogénital: Dysménorrhée dysurie incontinence urinaire.

Épilepsie

Sur la base d'un essai contrôlé par placebo de thérapie d'appoint pour le traitement des crises partielles complexes Depakote a généralement été bien tolérée avec la plupart des effets indésirables évalués comme légers à modérés en gravité. L'intolérance était la principale raison de l'arrêt chez les patients de dépakotetrégés (6%) par rapport à 1% des patients traités par placebo.

Le tableau 3 répertorie les effets indésirables émergents du traitement qui ont été rapportés par ≥ 5% des patients de dépakotettéré et pour lesquels l'incidence était supérieure à celle du groupe placebo dans l'essai contrôlé par placebo de thérapie complémentaire pour le traitement des crises partielles complexes. Étant donné que les patients ont également été traités avec d'autres médicaments antiépilepsie, il n'est pas possible de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à DePakote seul ou à la combinaison de Depakote et d'autres médicaments antiépilepsie.

Tableau 3: Réactions indésirables rapportées par ≥ 5% des patients traités par Depakote pendant l'essai contrôlé par placebo de thérapie complémentaire pour des crises partielles complexes

Le tableau 4 répertorie les effets indésirables émergents du traitement qui ont été rapportés par ≥ 5% des patients du groupe à valproate à forte dose et pour laquelle l'incidence était supérieure à celle du groupe à faible dose dans un essai contrôlé de traitement en monothérapie de dépakote des crises partielles complexes. Étant donné que les patients étaient titrés d'un autre médicament antiépilepsie au cours de la première partie de l'essai, il n'est pas possible dans de nombreux cas de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à Depakote seul ou à la combinaison de valproate et d'autres médicaments antiépilepsie.

Tableau 4: Réactions indésirables rapportées par ≥ 5% des patients du groupe à forte dose dans l'essai contrôlé de la monothérapie de valproate pour des crises partielles complexes¹

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1% mais moins de 5% des 358 patients traités avec du valproate dans les essais contrôlés de crises partielles complexes:

Dose maximale de topamax pour les migraines

Corps dans son ensemble: Pain de dos malaise poitrine de poitrine.

Système cardiovasculaire: Palpitation de l'hypertension de tachycardie.

Système digestif: Augmentation de l'appétit de flatulence hématemèse éructation pancréatite parodontal abcès.

Système hémic et lymphatique: Petechia.

Troubles métaboliques et nutritionnels: SGOT a augmenté le SGPT a augmenté.

Système musculo-squelettique: Myalgie Twitching Arthralgia Cramps Cramps Myasthenia.

Système nerveux: Anxiété Confusion anormale Gait Paresthésie Hypertonia Incoordination Rêves anormaux trouble de la personnalité .

Système respiratoire: La toux de la sinusite a augmenté l'épistaxis de la pneumonie.

Peau et appendices: Éruption cutanée pruritus dry skin.

Sens spéciaux: Perversion du goût anormal de la surdité de l'otite moyenne.

Système urogénital: Incontinence urinaire Vaginite dysménorrhée Fréquence urinaire amenorrhée.

Migraine

Sur la base de deux essais cliniques contrôlés par placebo et leur valproate d'extension à long terme a été généralement bien toléré avec la plupart des effets indésirables considérés comme légers à modérés en gravité. Sur les 202 patients exposés au valproate dans les essais contrôlés par placebo, 17% ont interrompu pour l'intolérance. Ceci est comparé à un taux de 5% pour les 81 patients placebo. Y compris l'étude d'extension à long terme, les réactions indésirables rapportées comme principale raison de l'arrêt par ≥ 1% des 248 patients traités à un valproate étaient des tremblements de poids (6%) de nausées et / ou de vomissements (5%) (2%) de somnolence (1%) SGOT et / ou SGPT (1%) et de dépression (1%).

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés pour les patients des essais contrôlés par placebo où le taux d'incidence dans le groupe traité par Depakote était supérieur à 5% et était supérieur à celui des patients placebo.

Tableau 5: Réactions indésirables rapportées par> 5% des patients traités par Depakote pendant les essais contrôlés par le placebo migraine avec une incidence plus importante que les patients prenant un placebo¹

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1% mais pas plus de 5% des 202 patients traités par DePakote dans les essais cliniques contrôlés:

Le corps dans son ensemble : La douleur thoracique refrouve la fièvre de l'œdème et le malaise.

Système cardiovasculaire: Vaso-dilatation.

Système digestif: Anorexie constipation dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) et stomatitis.

Système hémic et lymphatique: Ecchymose.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Œdème périphérique Augmentation SGOT et augmentation du SGPT.

Système musculo-squelettique: Crampes aux jambes et myalgie.

Système nerveux: Rêves anormaux Amnésie Confusion Dépression Labilité émotionnelle Insomnie Nervousness Paresthésie Trouble des troubles de la parole Anomalies et vertige.

Système respiratoire: La toux a augmenté la rhinite et la sinusite de la dyspnée.

Peau et appendices : Prurit et éruption cutanée.

Sens spéciaux: Perversion du goût de l'oreille de conjonctivite et des acouphènes.

Système urogénital: Cystite métrorragie et hémorragie vaginale.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Depakote. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Dermatologique: La texture des cheveux modifie la couleur des cheveux modifie la photosensibilité érythème multiforme nécrolyse épidermique toxique troubles du lit de l'ongle et des ongles Stevens-Johnson Hyperpigmentation et pustulose exanthémateuse généralisée aiguë [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Psychiatrique: Bouleversement émotionnel psychose Agression de l'hostilité de l'hyperactivité psychomotrice Perturbation dans le trouble d'apprentissage de l'attention et la détérioration comportementale.

Neurologique: Convulsion paradoxale Parkinsonisme

Il y a eu plusieurs rapports de déclin cognitif aigu ou subaiguë et de changements comportementaux (apathie ou irritabilité) avec la pseudoatrophie cérébrale sur l'imagerie associée à la thérapie valproate; Les changements cognitifs / comportementaux et la pseudoatrophie cérébrale se sont renversés partiellement ou entièrement après l'arrêt de la valproate.

Il y a eu des rapports d'encéphalopathie aiguë ou subaiguë en l'absence de niveaux élevés d'ammoniac de niveaux de valproate élevés ou de changements de neuroimagerie. L'encéphalopathie s'est renversée partiellement ou entièrement après l'arrêt du valproate.

Musculo-squelette: Les fractures ont diminué l'ostéoporose et la faiblesse de la densité des minéraux osseuses.

Hématologique: Lymphocytose relative macrocytose Leukopénie a acquis l'anémie anomalie Pelger-Huet, y compris macrocytaire avec ou sans carence en folate, suppression de moelle osseuse Pancytopénie anémie aplasique aplastique Agranulocytisie et acute intermittent porphyria.

Endocrine: Règles irrégulières Hyperandrogénisme secondaire Hirsutisme élevé testostérone niveau d'élargissement du sein Galactorrrhée Glandes parotide gonflement des ovaires polykystiques Diminution des concentrations de carnitine Hyponatrémie hyperglycinémie et sécrétion inappropriée d'ADH.

Il y a eu de rares rapports sur le syndrome de Fanconi se produisant principalement chez les enfants.

Métabolisme et nutrition: Gain de poids.

Reproducteur: Aspermia azoospermie a diminué le nombre de spermatozoïdes a diminué la motilité des spermatozoïdes infertilité masculine et la morphologie anormale des spermatozoïdes.

Génito-urinaire: Inursie infection des voies urinaires et néphrite tubulo-interstitielle.

Sens spéciaux: Perte auditive.

Autre: Réaction allergique Anaphylaxie Développement Détal de la douleur osse AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses for Depakote

Effets des médicaments co-administrés sur le dégagement de valproate

Les médicaments qui affectent le niveau d'expression des enzymes hépatiques, en particulier ceux qui augmentent les niveaux de glucuronosyltransférases (comme le ritonavir) peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne carbamazépine et le phénobarbital (ou primidone) peuvent doubler la clairance du valproate. Ainsi, les patients en monothérapie auront généralement des demi-vies plus longues et des concentrations plus élevées que les patients recevant de la polythérapie avec des médicaments antiépilepsie.

Dans les médicaments en revanche qui sont des inhibiteurs des isozymes du cytochrome P450, par ex. antidépresseurs On peut s'attendre à ce que le dégagement de valproate ait peu d'effet car l'oxydation médiée par le cytochrome P450 est une voie métabolique secondaire relativement mineure par rapport à la glucuronidation et à la bêta-oxydation.

En raison de ces changements dans la surveillance de la clairance du valproate des concentrations de valproate et de médicament concomitantes, il faut augmenter chaque fois que des médicaments induisant des enzymes sont introduits ou retirés.

La liste suivante fournit des informations sur le potentiel d'influence de plusieurs médicaments couramment prescrits sur la pharmacocinétique de valproate. La liste n'est pas exhaustive et ne pourrait pas l'être, car de nouvelles interactions sont en continu.

Médicaments pour lesquels une interaction potentiellement importante a été observée

Aspirine

Une étude impliquant la co-administration de l'aspirine à des doses antipyrétiques (11 à 16 mg / kg) avec du valproate aux patients pédiatriques (n = 6) a révélé une diminution de la liaison aux protéines et une inhibition du métabolisme du valproate. La fraction libre de valproate a augmenté de 4 fois en présence d'aspirine par rapport au valproate seul. La voie de β-oxydation composée d'acide 2-e-valproïque 3-ohvalproïque et de l'acide valproïque 3-céto a été réduite de 25% des métabolites totaux excrétés sur du valproate seul à 8,3% en présence d'aspirine. Il convient de se faire prouver si le valproate et l'aspirine doivent être co-administrés.

Antibiotiques carbapénèmes

Une réduction cliniquement significative de la concentration d'acide valproïque sérique a été rapportée chez les patients recevant des antibiotiques de carbapénème (par exemple Ertapenem imipenem méropénème; il ne s'agit pas d'une liste complète) et peut entraîner une perte de contrôle des crises. Le mécanisme de cette interaction n'est pas bien compris. Les concentrations sériques d'acide valproïque doivent être surveillées fréquemment après avoir initié le traitement au carbapénème. Un traitement antibactérien ou anticonvulsivant alternatif doit être pris en compte si les concentrations sériques d'acide valproïque baissent de manière significative ou si le contrôle des crises se détériore [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Contraceptifs hormonaux contenant les œstrogènes

Les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate et une fréquence de crise potentiellement augmentée. Les prescripteurs doivent surveiller les concentrations de valproate sérique et la réponse clinique lors de l'ajout ou de l'arrêt des produits contenant des œstrogènes.

Felbamate

Une étude impliquant la co-administration de 1200 mg / jour de felbamate avec du valproate à des patients atteints d'épilepsie (n = 10) a révélé une augmentation de la concentration de pic de valproate moyenne de 35% (de 86 à 115 mcg / ml) par rapport au valproate seul. L'augmentation de la dose de felbamate à 2400 mg / jour a augmenté la concentration moyenne de pic de valproate à 133 mcg / ml (augmentation d'une autre augmentation de 16%). Une diminution de la dose de valproate peut être nécessaire lorsque le traitement par le felbamate est initié.

Méthotrexate

Méthotrexate may decrease serum valproate levels et potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations et clinical response when adding or discontinuing methotrexate et adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

Une étude impliquant l'administration d'une seule dose de valproate (7 mg / kg) 36 heures après 5 nuits de dosage quotidien avec de la rifampine (600 mg) a révélé une augmentation de 40% de la clairance orale du valproate. Un réglage de la dose de valproate peut être nécessaire lorsqu'il est co-administré avec la rifampin.

Effets du valproate sur d'autres médicaments

Le valproate s'est avéré être un faible inhibiteur de certaines isozymes de p450 hydrase et glucuronosyltransférases.

La liste suivante fournit des informations sur le potentiel d'influence du valproate

Des médicaments pour lesquels une interaction potentiellement importante de valproate a été observée

Amitriptyline / nordriptyline

L'administration d'une seule dose orale de 50 mg d'amitriptyline à 15 volontaires normaux (10 hommes et 5 femmes) qui ont reçu du valproate (BID de 500 mg) a entraîné une diminution de 21% de la dégagement plasmatique de l'amitriptyline et une diminution de 34% de la clairance nette de la norme. Des rapports de commercialisation rares de commercialisation de l'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline entraînant un niveau d'amitriptyline accru ont été reçus. L'utilisation concomitante du valproate et de l'amitriptyline a rarement été associée à la toxicité. La surveillance des niveaux d'amitriptyline doit être prise en compte pour les patients prenant du valproate concomitamment avec l'amitriptyline. Il convient de prendre en compte la réduction de la dose d'amitriptyline / nord-nord-nortriptyline en présence de valproate.

Carbamazépine / carbamazépine-1011-époxyde

Les taux sériques de carbamazépine (CBZ) ont diminué de 17% tandis que celui de la carbamazépine-1011-époxyde (CBZ-E) a augmenté de 45% lors de la co-administration de valproate et de CBZ aux patients épileptiques.

Clonazépam

L'utilisation concomitante de valproate et de clonazépam peut induire un statut d'absence chez les patients ayant des antécédents de type absence.

Diazépam

Valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison à l'albumine de plasma et inhibe son métabolisme. La co-administration de valproate (1500 mg par jour) a augmenté la fraction libre du diazépam (10 mg) de 90% chez des volontaires sains (n ​​= 6). La clairance du plasma et le volume de distribution pour le diazépam libre ont été réduits de 25% et 20% respectivement en présence de valproate. La demi-vie d'élimination du diazépam est restée inchangée lors de l'ajout de valproate.

Éthosuximide

Le valproate inhibe le métabolisme de l'éthosuximide. L'administration d'une seule dose d'éthosuximide de 500 mg avec du valproate (800 à 1600 mg / jour) à des volontaires sains (n ​​= 6) s'est accompagné d'une augmentation de 25% de l'élimination de la demi-vie de l'éthosuximide et d'une diminution de 15% de sa dégagement total par rapport à l'éthosuxide seul. Les patients recevant du valproate et de l'éthosuximide en particulier avec d'autres anticonvulsivants doivent être surveillés pour des altérations des concentrations sériques des deux médicaments.

Lamotrigine

Dans une étude en régime permanent impliquant 10 volontaires sains, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine est passée de 26 à 70 heures avec la co-administration de valproate (une augmentation de 165%). La dose de lamotrigine doit être réduite lorsqu'elle est co-administrée avec du valproate. Des réactions cutanées graves (comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ont été signalées avec l'administration concomitante de la lamotrigine et du valproate. Voir l'insert du package lamotrigine pour plus de détails sur le dosage de lamotrigine avec l'administration de valproate concomitante.

Phénobarbital

Valproate s'est avéré inhiber le métabolisme du phénobarbital. La co-administration de valproate (250 mg de soumission pendant 14 jours) avec des sujets phénobarbitaux aux sujets normaux (n = 6) a entraîné une augmentation de 50% de la demi-vie et une diminution de 30% de la clairance plasmatique du phénobarbital (60 mg unique). La fraction de la dose de phénobarbitale excrétée inchangée a augmenté de 50% en présence de valproate.

Il existe des preuves d'une dépression sévère du SNC avec ou sans élévations significatives des concentrations sériques de barbiturique ou de valproate. Tous les patients recevant une thérapie par barbiturique concomitante doivent être étroitement surveillés pour la toxicité neurologique. Des concentrations de barbiture sériques doivent être obtenues si possible et la dose de barbiture a diminué le cas échéant.

La primidone qui est métabolisée en barbiturique peut être impliquée dans une interaction similaire avec le valproate.

Lable

Valproate déplace la phénytoïne de ses sites de liaison à l'albumine plasmatique et inhibe son métabolisme hépatique. La co-administration de valproate (400 mg TID) avec de la phénytoïne (250 mg) chez les volontaires normales (n = 7) a été associée à une augmentation de 60% de la fraction libre de la phénytoïne. La clairance du plasma total et le volume apparent de distribution de la phénytoïne ont augmenté de 30% en présence de valproate. La clairance et le volume apparent de distribution de la phénytoïne libre ont été réduits de 25%.

Chez les patients atteints d'épilepsie, des crises de percée se produisent avec la combinaison de valproate et de phénytoïne. La posologie de la phénytoïne doit être ajustée comme l'exige la situation clinique.

Propofol

L'utilisation concomitante de valproate et de propofol peut entraîner une augmentation des taux sanguins de propofol. Réduisez la dose de propofol lors de la co-administration avec du valproate. Surveillez de près les patients pour des signes de sédation accrue ou de dépression cardiorespiratoire.

Rufinamide

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance du rfinamide a été diminuée par le valproate. Les concentrations de rufinamide ont augmenté <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Les patients se sont stabilisés sur du rfinamide avant de se faire prescrire du valproate doivent commencer le traitement au valproate à faible dose et titrer à une dose cliniquement efficace [voir Posologie et administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamide

D'après les expériences in vitro, la fraction non liée du tolbutamide est passée de 20% à 50% lorsqu'elle est ajoutée à des échantillons de plasma prélevés sur les patients traités par du valproate. La pertinence clinique de ce déplacement est inconnue.

Warfarine

Dans une étude in vitro, le valproate a augmenté la fraction non liée de la warfarine jusqu'à 32,6%. La pertinence thérapeutique de ceci est inconnue; Cependant, les tests de coagulation doivent être surveillés si le traitement par valproate est institué chez les patients prenant des anticoagulants.

Zidovudine

Chez six patients séropositifs pour le VIH, la clairance de la zidovudine (100 mg Q8H) a été diminuée de 38% après l'administration de valproate (250 ou 500 mg Q8H); La demi-vie de la zidovudine n'était pas affectée.

Topiramate

L'administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à l'hyperammonémie avec et sans encéphalopathie [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Cannabidiol

L'administration concomitante de valproate et de cannabidiol a été associée à un risque accru d'élévation de l'ALT et / ou de l'AST. Cela a été gérable par réduction de la dose ou dans des cas plus graves par l'arrêt d'un ou des deux médicaments. La fonction hépatique, y compris la transaminase sérique et les niveaux totaux de bilirubine, doit être surveillée pendant le traitement concomitant [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour Depakote

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Depakote

Hépatotoxicité

Informations générales sur l'hépatotoxicité

Une insuffisance hépatique entraînant des décès s'est produite chez les patients recevant du valproate. Ces incidents se sont généralement produits au cours des six premiers mois de traitement. L'hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée de symptômes non spécifiques tels que la faiblesse de la faiblesse de la faiblesse de l'œdème facial et des vomissements. Chez les patients atteints d'épilepsie, une perte de contrôle des crises peut également se produire. Les patients doivent être surveillés de près pour l'apparition de ces symptômes. Des tests hépatiques sériques doivent être effectués avant le traitement et à des intervalles fréquents par la suite, en particulier au cours des six premiers mois de traitement de valproate. Cependant, les prestataires de soins de santé ne devraient pas s'appuyer totalement sur la biochimie sérique, car ces tests peuvent ne pas être anormaux dans tous les cas, mais devraient également considérer les résultats des antécédents médicaux provisoires et un examen physique minutieux.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de produits de valproate aux patients ayant des antécédents de maladie hépatique. Patients sous plusieurs anticonvulsivants enfants Les personnes atteintes de troubles métaboliques congénitaux ceux qui souffrent de troubles de crise graves accompagnés d'un retard mental et de personnes atteintes d'une maladie cérébrale organique peuvent être à risque particulier. Voir ci-dessous les patients atteints d'une maladie mitochondriale connue ou suspectée.

L'expérience a indiqué que les enfants de moins de deux ans ont un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier celles qui ont des conditions susmentionnées. Lorsque Depakote est utilisé dans ce groupe de patients, il doit être utilisé avec une extrême prudence et en tant qu'agent unique. Les avantages de la thérapie doivent être pesés avec les risques. Dans les groupes de patients progressivement plus âgés, l'expérience de l'épilepsie a indiqué que l'incidence de l'hépatotoxicité mortelle diminue considérablement.

Patients atteints de maladie mitochondriale connue ou suspectée

Depakote is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations et children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Contre-indications ]. Valproate-induced acute liver failure et liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children et adolescents.

Les troubles liés au POLG devraient être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes suggestifs d'un trouble lié au POLG, y compris, mais sans s'y limiter, à l'encéphalopathie réfractaire Épilepsie (focale myoclonique) Epilepticus à la présentation Développement de la régression psychomotor Migraine avec aura occipitale. Les tests de mutation Polg doivent être effectués conformément à la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de ces troubles. Les mutations A467T et W748S sont présentes chez environ 2/3 des patients atteints autosomique récessif Troubles liés à la POLG.

Chez les patients de plus de deux ans, qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir une maladie mitochondriale héréditaire, Depakote ne devrait être utilisé qu'après l'échec des autres anticonvulsivants. Ce groupe plus âgé de patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par Depakote pour le développement de lésions hépatiques aiguës avec des évaluations cliniques régulières et une surveillance des tests hépatiques sériques.

Le médicament doit être interrompu immédiatement en présence d'un dysfonctionnement hépatique significatif suspecté ou apparent. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique a progressé malgré l'arrêt du médicament [voir Avertissement en boîte et Contre-indications ].

Malformations congénitales structurelles

Le valproate peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les données du registre de la grossesse montrent que l'utilisation du valproate maternel peut provoquer des anomalies de tube neuronal et d'autres anomalies structurelles (par exemple les défauts craniofaciaux malformations cardiovasculaires HYPOSPASPADIA MALFORMATIONS DE LIB). Le taux de malformations congénitales chez les bébés nés de mères utilisant du valproate est environ quatre fois plus élevé que le taux chez les bébés nés de mères épileptiques utilisant d'autres monothérapies anti-seizure. Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de défauts de tubes neuronaux congénitaux dans la population générale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Diminution du QI suivant une exposition utero

Le valproate peut provoquer une diminution des scores de QI après une exposition in utero. Des études épidémiologiques publiées ont indiqué que les enfants exposés au valproate in utero ont des scores de test cognitifs plus faibles que les enfants exposés in utero à un autre médicament antiépileptique ou à aucun médicament antiépileptique. Le plus grand de ces études¹ est une étude de cohorte prospective menée aux États-Unis et au Royaume-Uni qui a constaté que les enfants exposés prénatals au valproate (n = 62) avaient des scores de QI plus faibles à 6 ans (97 [95% c.i. 94-101]) que les enfants atteints d'exposition prénatale à la monothérapie antiépileptique des traitements - la lamiotrigine (108%. La carbamazépine (105 [95% C.I.102-108]) et la phénytoïne (108 [95% C.I.104-112]). On ne sait pas quand pendant les effets cognitifs de la grossesse chez les enfants exposés au valproate se produisent. Parce que les femmes de cette étude ont été exposées à des médicaments antiépileptiques tout au long de la grossesse, si le risque de diminution du QI était lié à une période de temps particulière pendant la grossesse n'a pas pu être évaluée.

Bien que toutes les études disponibles aient des limites méthodologiques, le poids des preuves soutient la conclusion que l'exposition au valproate in utero peut entraîner une diminution du QI chez les enfants.

Dans les études animales, la progéniture avec une exposition prénatale au valproate a eu des malformations similaires à celles observées chez l'homme et a démontré des déficits neuro -haviores [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Utilisation chez les femmes de potentiel de procréation

En raison du risque pour le fœtus de diminution des troubles neurodéveloppementaux du QI et des malformations congénitales majeures (y compris des anomalies du tube neuronal) qui peuvent se produire très tôt dans la grossesse, le valproate ne doit pas être administré à une femme de potentiel de maternité, sauf si d'autres médicaments n'ont pas réussi à fournir un contrôle adéquat des symptômes ou autrement inacceptable. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort comme la prophylaxie des maux de tête de migraine [voir Contre-indications ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Les femmes en potentiel de procréation doivent être conseillées régulièrement concernant les risques relatifs et les avantages de l'utilisation du valproate pendant la grossesse. Ceci est particulièrement important pour les femmes qui prévoient une grossesse et pour les filles au début de la puberté; Des options thérapeutiques alternatives doivent être prises en compte pour ces patients [voir Avertissement en boîte et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pour prévenir les crises majeures, le valproate ne doit pas être interrompu brusquement car cela peut précipiter le statut épileptique avec l'hypoxie maternelle et fœtale qui en résulte et menace la vie.

Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de malformations neurales congénitales dans la population générale. On ne sait pas si le risque de défauts du tube neural ou une diminution du QI chez la progéniture des femmes recevant du valproate est réduite par la supplémentation en acide folique. La supplémentation en acide folique alimentaire avant la conception et pendant la grossesse doit être systématiquement recommandée pour les patients utilisant du valproate.

Pancréatite

Des cas de pancréatite potentiellement mortels ont été signalés chez les enfants et les adultes recevant du valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Certains cas se sont produits peu de temps après l'utilisation initiale ainsi qu'après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas signalés dépasse les personnes attendues dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels la pancréatite s'est réapprochée après la rechallenge avec le valproate. Dans les essais cliniques, il y avait 2 cas de pancréatite sans étiologie alternative chez 2416 patients représentant 1044 patients-années. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que les douleurs abdominales vomissent les nausées et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une évaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée, Depakote doit généralement être interrompu. Un traitement alternatif pour l'état médical sous-jacent doit être initié comme indiqué cliniquement [voir Avertissement en boîte ].

Troubles du cycle de l'urée

Depakote is contraindicated in patients with known urée Troubles du cycle (UCD).

L'encéphalopathie hyperammonémique parfois mortelle a été signalée après le début du traitement du valproate chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée Un groupe d'anomalies génétiques rares, en particulier une carence en ornithine transcarbamylase. Avant l'initiation de l'évaluation de la thérapie par Depakote pour l'UCD, il faut considérer chez les patients suivants: 1) ceux qui ont des antécédents d'encéphalopathie inexpliquée ou d'encéphalopathie de coma associée à une charge de protéine de la charge de protéine ou à une encéphalopathie innovée à la grossesse ou à la glutamine de plasma élevé; 2) Ceux avec des vomissements cycliques et une létogie de l'irritabilité extrême d'irritabilité Aataxie BUN ou évitement des protéines; 3) ceux qui ont des antécédents familiaux de l'UCD ou des antécédents familiaux de décès infantiles inexpliqués (en particulier les hommes); 4) Ceux avec d'autres signes ou symptômes de l'UCD. Les patients qui développent des symptômes d'une encéphalopathie hyperammonémique inexpliquée lors de la réception d'un traitement au valproate devraient recevoir un traitement rapide (y compris l'arrêt de la thérapie de valproate) et être évaluée pour les troubles du cycle de l'urée sous-jacents [voir [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comportement suicidaire et idéation

Les médicaments antiépileptiques (AED), y compris Depakote, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement chez les patients prenant ces médicaments pour toute indication. Les patients traités avec tout DEA pour toute indication doivent être surveillés pour l'émergence ou l'aggravation des pensées ou comportements suicidaires de dépression et / ou tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement.

Analyses regroupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (thérapie mono- et complément) de 11 DEA différents ont montré que les patients randomisés pour l'un des DAE avaient environ deux fois le risque (risque relatif ajusté 1,8 95% IC: 1,2 2,7) de réflexion ou de comportement suicidaire par rapport aux patients randomisés au placebo. Dans ces essais qui avaient une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d'incidence estimé de comportement suicidaire ou d'idéation chez 27863 patients traités par AED était de 0,43% contre 0,24% chez 16029 patients traités par placebo représentant une augmentation d'environ un cas de réflexion ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y avait quatre suicides chez les patients traités par médicaments dans les essais et aucun chez les patients traités par placebo, mais le nombre est trop petit pour permettre une conclusion sur l'effet du médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après avoir commencé le traitement médicamenteux avec des DEA et a persisté pour la durée du traitement évalué. Étant donné que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne s'étendent pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines n'a pas pu être évaluée.

Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent parmi les médicaments dans les données analysées. La conclusion d'un risque accru avec les DEA de mécanismes d'action variables et à travers une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tous les DEA utilisés pour toute indication. Le risque ne varie pas considérablement selon l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés.

Le tableau 1 montre un risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.

Tableau 1: Risque par indication des médicaments antiépileptiques dans l'analyse regroupée

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques pour l'épilepsie que dans les essais cliniques pour les conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.

Quiconque envisage de prescrire Depakote ou tout autre DAE doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L'épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles les DEA sont prescrites sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportement suicidaires. Si les pensées et les comportements suicidaires émergent pendant le traitement, le prescripteur doit examiner si l'émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Saignement et autres troubles hématopoïétiques

Le valproate est associé à une thrombocytopénie liée à la dose. Dans un essai clinique de valproate comme monothérapie chez les patients atteints d'épilepsie 34/126 patients (27%) recevant environ 50 mg / kg / jour en moyenne avaient au moins une valeur de plaquettes ≤ 75 x 10⁹/ L. Environ la moitié de ces patients avaient un traitement interrompu avec le retour du nombre de plaquettes à la normale. Chez les patients restants, le nombre de plaquettes normalisé avec un traitement continu. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semble augmenter considérablement à des concentrations totales de valproate ≥ 110 mcg / ml (femmes) ou ≥ 135 mcg / ml (mâles). Le bénéfice thérapeutique qui peut accompagner les doses plus élevées doit donc être évalué avec la possibilité d'une plus grande incidence d'effets indésirables. L'utilisation de valproate a également été associée à une diminution d'autres lignées cellulaires et à la myélodysplasie.

fruits duhat

En raison des rapports d'inhibition des cytopénies de la phase secondaire de l'agrégation plaquettaire et des paramètres de coagulation anormaux (par exemple, de faibles déficiences du facteur de coagulation du fibrinogène, des mesures de la maladie de Von Willebrand) des comptes sanguins complets et des tests de coagulation sont recommandés avant de déclencher un traitement et à des intervalles périodiques. Il est recommandé que les patients recevant Depakote soient surveillés pour les numéros sanguins et les paramètres de coagulation avant la chirurgie planifiée et pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonémie

Hyperammonémie has been reported in association with valproate therapy et may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy et vomissement or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered et an ammonia level should be measured. Hyperammonémie should also be considered in patients who present with hypothermia [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated et such patients should undergo investigation for underlying urée cycle disorders [see Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les élévations asymptomatiques de l'ammoniac sont plus fréquentes et, lorsqu'elles sont présentes, nécessitent une surveillance étroite des taux d'ammoniac plasmatique. Si l'élévation persiste l'arrêt de la thérapie de valproate doit être envisagée.

Hyperammonémie And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramate Use

L'administration concomitante de topiramate et de valproate a été associée à une hyperammonémie à ou sans encéphalopathie chez les patients qui ont toléré l'un seul de médicament. Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammonémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de conscience et / ou de la fonction cognitive avec léthargie ou vomissements. L'hypothermie peut également être une manifestation de l'hyperammonémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. In most cases symptoms et signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate et valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy vomissement or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered et an ammonia level should be measured [see Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypothermie

Hypothermie defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with et in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Interactions médicamenteuses ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma et significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular et respiratory systems. Clinical management et assessment should include examination of blood ammonia levels.

Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / réactions d'hypersensibilité multiorganiques

Réaction de médicament avec Éosinophilie et Systemic Symptoms (DRESS) also known as multiorgan hypersensitivity has been reported in patients taking valproate. DRESS may be fatal or lifethreatening. DRESS typically although not exclusively presents with fever rash lymphadenopathy et/or facial swelling in association with other organ system involvement such as hepatitis nephritis hematological abnormalities myocarditis or myositis sometimes resembling an acute viral infection. Éosinophilie is often present. Because this disorder is variable in its expression other organ systems not noted here may be involved. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity such as fever or lymphadenopathy may be present even though rash is not evident. If such signs or symptoms are present the patient should be evaluated immediately. Valproate should be discontinued if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established.

Réactions dermatologiques graves

Des réactions dermatologiques graves et parfois mortelles, notamment la nécrolyse épidermique toxique (dix) Syndrome de Stevens Johnson (SJS), la pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP) et l'érythème multiforme (EM) ont été signalées avec un traitement valproate. Le valproate doit être interrompu au premier signe d'une éruption cutanée à moins que l'éruption cutanée ne soit clairement liée au médicament. Si une éruption cutanée se produit, le patient doit être évalué pour les signes et symptômes de réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. If signs or symptoms suggest TEN/SJS/AGEP/EM use of this drug should not be resumed et alternative therapy should be considered.

Œdème de l'angio

Œdème de l'angio has been reported in patients treated with valproate in the postmarketing setting. Valproate should be discontinued immediately if symptoms of angioedema such as facial perioral or upper airway swelling occur. Valproate should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Contre-indications ].

Interaction avec les antibiotiques carbapènem

Les antibiotiques de carbapénème (par exemple Ertapenem imipenem méropénème; il ne s'agit pas d'une liste complète) peut réduire les concentrations de valproate sérique aux niveaux sous-thérapeutiques entraînant une perte de contrôle des crises. Les concentrations sériques de valproate doivent être surveillées fréquemment après avoir initié un traitement au carbapéném. Un traitement antibactérien ou anticonvulsivant alternatif doit être pris en compte si les concentrations de valproate sérique baissent de manière significative ou si le contrôle des crises se détériore [voir MÉDICAMENT Interactions ].

Somnolence In The Âgé

Dans un essai multicentrique en double aveugle de valproate chez les patients âgés atteints de démence (âge moyen = 83 ans), a été augmenté de 125 mg / jour à une dose cible de 20 mg / kg / jour. Une proportion significativement plus élevée de patients valproate avait une somnolence par rapport au placebo et, bien que non statistiquement significatif, il y avait une proportion plus élevée de patients atteints de déshydratation. Les arrêts pour la somnolence étaient également significativement plus élevés qu'avec le placebo. Chez certains patients atteints de somnolence (environ la moitié), il y avait une réduction de l'apport nutritionnel et une perte de poids. Il y avait une tendance pour les patients qui ont connu ces événements pour avoir une concentration d'albumine de base inférieure à un dégagement de valproate inférieur et un BUN plus élevé. Chez les patients âgés, le dosage doit être augmenté plus lentement et avec une surveillance régulière de la somnolence des liquides et de la consommation nutritionnelle et d'autres réactions indésirables. Les réductions de dose ou l'arrêt du valproate doivent être prises en compte chez les patients présentant une diminution de l'alimentation ou de l'apport fluide et chez des patients présentant une somnolence excessive [voir Posologie et administration ].

Surveillance: concentration plasmatique de médicament

Étant donné que le valproate peut interagir avec des médicaments administrés simultanément qui sont capables d'induction enzyme des déterminations périodiques de concentration plasmatique de valproate et de médicaments concomitants sont recommandés au cours du traitement précoce [voir Interactions médicamenteuses ].

Effet sur les tests de la fonction cétone et thyroïdienne

Le valproate est partiellement éliminé dans l'urine en tant que céto-métabolite qui peut conduire à une fausse interprétation du test de cétone urinaire.

Il y a eu des rapports de tests de fonction thyroïdiens modifiés associés au valproate. La signification clinique de celles-ci est inconnue.

Effet sur la réplication des virus du VIH et du CMV

Il existe des études in vitro qui suggèrent que le valproate stimule la réplication des virus VIH et CMV dans certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, le cas échéant, n'est pas connue. De plus, la pertinence de ces résultats in vitro est incertain pour les patients recevant un traitement antirétroviral maximal suppressif. Néanmoins, ces données doivent être gardées à l'esprit lors de l'interprétation des résultats de la surveillance régulière de la charge virale chez les patients infectés par le VIH recevant du valproate ou lorsqu'ils suivent cliniquement les patients infectés par le CMV.

Résidu de médicaments dans le tabouret

Il y a eu de rares rapports de résidus de médicaments dans les selles. Certains patients ont eu des troubles gastro-intestinaux anatomiques (y compris l'iléostomie ou la colostomie) ou les troubles gastro-intestinaux fonctionnels avec des temps de transit GI raccourcis. Dans certains rapports, des résidus de médicaments se sont produits dans le contexte de la diarrhée. Il est recommandé que les taux de valproate plasmatiques soient vérifiés chez les patients qui connaissent des résidus de médicaments dans les selles et les patients '

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Hépatotoxicité

Avertissez les patients et les tuteurs que les nausées vomissent jaunisse Peut être des symptômes d'hépatotoxicité et nécessite donc une évaluation médicale supplémentaire rapidement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pancréatite

Avertissez les patients et les tuteurs que la douleur abdominale, les nausées, les vomissements et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite et nécessitent donc une évaluation médicale supplémentaire rapidement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladies congénitales et diminution du QI

Informer les femmes enceintes et les femmes de potentiel de procréation (y compris les filles qui commencent le début de la puberté) selon laquelle l'utilisation de valproate pendant la grossesse augmente le risque de malformations congénitales du QI et des troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero. Conseiller aux femmes d'utiliser une contraception efficace lors de la prise de valproate. Le cas échéant, conseiller ces patients sur des options thérapeutiques alternatives. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort comme la prophylaxie de la migraine [voir Contre-indications ]. Advise patients to read the Guide des médicaments which appears as the last section of the labeling [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Registre de grossesse

Conseiller les femmes en potentiel de procréation pour discuter de la planification de la grossesse avec leur médecin et de contacter immédiatement leur médecin si elles pensent qu'elles sont enceintes.

Encouragez les femmes qui prennent Depakote à s'inscrire au registre de grossesse nord-américain antiépileptique (NAAED) si elles tombent enceintes. Ce registre collecte des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour inscrire les patients, les patients peuvent appeler le numéro gratuit 1-888-233-2334 ou visiter le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [voir Utiliser Populations spécifiques ].

Pensée et comportement suicidaires

Conseiller les patients leurs soignants et leurs familles qui, dont Depakote, peuvent augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires et être alerte de l'émergence ou de l'aggravation des symptômes de dépression tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement ou l'émergence d'un comportement suicidaire ou des pensées sur l'automutilation. Demandez aux patients des soignants et des familles de signaler immédiatement les comportements préoccupants aux prestataires de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hyperammonémie

Informer les patients des signes et symptômes associés à l'encéphalopathie hyperammonémique et à informer le prescripteur si l'un de ces symptômes se produit [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dépression du SNC

Étant donné que les produits de valproate peuvent produire une dépression du SNC, en particulier lorsqu'ils sont combinés avec un autre dépresseur du SNC (par exemple, l'alcool) conseille aux patients de ne pas s'engager dans des activités dangereuses telles que la conduite d'une automobile ou l'exploitation de machines dangereuses jusqu'à ce qu'elles soient connues qu'elles ne deviennent pas somnolente du médicament.

Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / réactions d'hypersensibilité multiorganiques

Instruisez les patients qu'une fièvre associée à d'autres atteintes du système d'organes (lymphadénopathie à éruption cutanée, etc.) peut être liée au médicament. Conseiller aux patients de signaler immédiatement ces réactions à un fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions dermatologiques graves

Conseiller les patients des premiers signes et symptômes des effets indésirables cutanés sévères et signaler tout événement immédiatement à un fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Œdème de l'angio

Conseiller aux patients de cesser Depakote et de demander des soins médicaux immédiats s'ils développent des signes ou des symptômes d'œdème angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Résidu de médicaments dans le tabouret

Demandez aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé s'ils remarquent un résidu de médicaments dans les selles [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Cancérogenèse

Le valproate a été administré par voie orale aux rats et aux souris à des doses de 80 et 170 mg / kg / jour (moins que la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m²) pendant deux ans. Les principaux résultats ont été une augmentation de l'incidence des fibrosarcomes sous-cutanés chez des rats mâles à forte dose recevant du valproate et une tendance liée à la dose pour les adénomes pulmonaires bénins chez des souris mâles recevant du valproate.

Mutagenèse

Le valproate n'était pas mutagène dans un test bactérien in vitro (test Ames) n'a pas produit dominant Les effets mortels chez la souris et n'ont pas augmenté la fréquence d'aberration des chromosomes dans une étude cytogénétique in vivo chez le rat. Des fréquences accrues d'échange chromatide sœur (SCE) ont été rapportées dans une étude sur des enfants épileptiques prenant du valproate; Cette association n'a pas été observée dans une autre étude menée chez les adultes.

Altération de la fertilité

Dans les études de toxicité chronique chez les rats juvéniles et adultes et les chiens, l'administration de valproate a entraîné une atrophie testiculaire et une spermatogenèse réduite à des doses orales de 400 mg / kg / jour ou plus chez les rats (environ égal à ou supérieur à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) MRHD sur une base de mg / m²). Des études de fertilité chez le rat n'ont montré aucun effet sur la fertilité à des doses orales de valproate jusqu'à 350 mg / kg / jour (approximativement égal au MRHD sur une base de mg / m²) pendant 60 jours.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à des médicaments antiépileptiques (AED), y compris Depakote pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent Depakote pendant la grossesse à s'inscrire au registre de grossesse antiépileptique nord-américain (NAAED) en appelant le 1-888-233334 ou en visitant le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Cela doit être fait par la patiente elle-même.

Résumé des risques

Pour une utilisation dans la prophylaxie des maux de tête de migraine, le valproate est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes à potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir Contre-indications ].

Pour une utilisation dans l'épilepsie ou le trouble bipolaire, le valproate ne doit pas être utilisé pour traiter les femmes enceintes ou qui prévoient de devenir encein Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Women with épilepsie who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal et fetal hypoxia et threat to life.

L'utilisation de valproate maternelle pendant la grossesse pour toute indication augmente le risque de malformations congénitales, en particulier les défauts du tube neuronal, notamment le spina bifida, mais également les malformations impliquant d'autres systèmes corporels (par exemple, défauts craniofaciaux, y compris malformations cardiovasculaires de fentes orales. Ce risque dépend de la dose; Cependant, une dose de seuil inférieure à laquelle il n'existe aucun risque. Une exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience auditive ou une perte auditive. La polythérapie de valproate avec d'autres DAE a été associée à une fréquence accrue de malformations congénitales par rapport à la monothérapie AED. Le risque d'anomalies structurelles majeures est la plus importante au cours du premier trimestre; Cependant, d'autres effets de développement graves peuvent survenir avec une utilisation de valproate tout au long de la grossesse. Le taux de malformations congénitales chez les bébés nés de mères épileptiques qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse s'est avérée être environ quatre fois plus élevée que le taux chez les bébés nés de mères épileptiques qui ont utilisé d'autres monothérapies anti-seizure [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Données (Humain)].

Des études épidémiologiques ont indiqué que les enfants exposés au valproate in utero ont des scores de QI plus faibles et un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux par rapport aux enfants exposés à un autre AED in utero ou à pas de DEA in utero [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Données (Humain)].

Une étude observationnelle a suggéré que l'exposition aux produits de valproate pendant la grossesse augmente le risque de autisme Troubles du spectre [voir données (humain)].

Dans les études animales, l'administration de valproate pendant la grossesse a entraîné des malformations structurelles fœtales similaires à celles observées chez l'homme et les déficits neuro -haviores chez la progéniture à des doses cliniquement pertinentes [voir les données (animal)].

Il y a eu des rapports de hypoglycémie Chez les nouveau-nés et les cas mortels d'insuffisance hépatique chez les nourrissons après l'utilisation maternelle de valproate pendant la grossesse.

Les femmes enceintes prenant du valproate peuvent développer une insuffisance hépatique ou une coagulation des anomalies, notamment la thrombocytopénie hypofibrinogénémie et / ou une diminution des autres facteurs de coagulation qui peuvent entraîner des complications hémorragiques dans le nouveau-né, y compris la mort [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les tests de diagnostic prénatal disponibles pour détecter le tube neural et d'autres défauts doivent être offerts aux femmes enceintes à l'aide de valproate.

Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de malformations neurales congénitales dans la population générale. On ne sait pas si le risque de défauts du tube neural ou une diminution du QI chez la progéniture des femmes recevant du valproate est réduite par la supplémentation en acide folique. La supplémentation en acide folique alimentaire avant la conception et pendant la grossesse doit être systématiquement recommandée pour les patients utilisant du valproate [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toutes les grossesses ont un risque de fond de délai de congédiement perte ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Pour prévenir les crises majeures, les femmes atteintes d'épilepsie ne doivent pas interrompre le valproate brusquement car cela peut précipiter le statut épileptique avec l'hypoxie maternelle et fœtale qui en résulte et menace la vie. Même les crises mineures peuvent poser un danger pour l'embryon ou le fœtus en développement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to et during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity et frequency do not pose a serious threat to the patient.

Effets indésirables maternels

Les femmes enceintes prenant du valproate peuvent développer des anomalies de coagulation, notamment la thrombocytopénie hypofibrinogénémie et / ou la diminution des autres facteurs de coagulation qui peuvent entraîner des complications hémorragiques chez le nouveau-né, y compris la mort [voir la mort [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Les patients prenant du valproate peuvent développer une défaillance hépatique [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Une hypoglycémie a été signalée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.

Données

Humain

Défauts du tube neural et autres anomalies structurelles

Il existe un vaste ensemble de preuves démontrant que l'exposition au valproate in utero augmente le risque de défauts du tube neural et d'autres anomalies structurelles. Sur la base des données publiées du réseau national de prévention des malformations congénitales du CDC, le risque de spina bifida dans la population générale est d'environ 0,06 à 0,07% (6 à 7 sur 10000 naissances) par rapport au risque suivant dans l'exposition au valproate utero estimé à environ 1 à 2% (100 à 200 à 10000 naissances).

Le registre de grossesse NAAED a signalé un taux de malformation majeur de 9 à 11% chez la progéniture des femmes exposées à une moyenne de 1000 mg / jour de monothérapie valproate pendant la grossesse. Ces données montrent un risque accru de cinq fois plus élevé pour toute malformation majeure après une exposition au valproate in utero par rapport au risque après l'exposition in utero à d'autres DEA prises en monothérapie. Les principales malformations congénitales comprenaient des cas de défauts de tubes neuronaux malformations cardiovasculaires défauts de craniofacial (par exemple les fentes orales craniosynostose) Hypospadias les malformations des membres (par exemple en polydactylyfoot) et d'autres maladies malformations de gravité variable impliquant d'autres systèmes corporels [voir le club AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Effet sur le QI et les effets neurodéveloppementaux

Des études épidémiologiques publiées ont indiqué que les enfants exposés au valproate in utero ont des scores de QI plus faibles que les enfants exposés à un autre AED in utero ou à aucune DEA in utero. The largest of these studies1 is a prospective cohort study conducted in the United States and United Kingdom that found that children with prenatal exposure to valproate (n=62) had lower IQ scores at age 6 (97 [95% C.I. 94-101]) than children with prenatal exposure to the other anti-epileptic drug monotherapy treatments evaluated: lamotrigine (108 [95% C.I. 105-110]) carbamazépine (105 [95% C.I.102-108]) et phénytoïne (108 [95% C.I.104-112]). On ne sait pas quand pendant les effets cognitifs de la grossesse chez les enfants exposés au valproate se produisent. Parce que les femmes de cette étude ont été exposées aux DEA tout au long de la grossesse, si le risque de QI diminué était lié à une période de temps particulière pendant la grossesse n'a pas pu être évaluée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Bien que les études disponibles aient des limites méthodologiques, le poids des preuves soutient une association causale entre l'exposition au valproate in utero et les effets indésirables ultérieurs sur le neurodéveloppement, y compris l'augmentation des troubles du spectre de l'autisme et le trouble du déficit d'attention / hyperactivité ( TDAH ). Une étude observationnelle a suggéré que l'exposition aux produits de valproate pendant la grossesse augmente le risque de autisme spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autisme spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autisme spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproate exposed children et 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate utero had an increased risk of TDAH (adjusted HR 1.48; 95% CI 1.09-2.00) compared with the unexposed children. Because these studies were observational in nature conclusions regarding a causal association between utero valproate exposure et an increased risk of autisme spectrum disorder et TDAH cannot be considered definitive.

Autre

Il y a des rapports de cas publiés sur une insuffisance hépatique mortelle chez la progéniture des femmes qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse.

Animal

Dans les études de toxicité de développement menées chez des rats de souris, les lapins et les singes ont augmenté les taux d'anomalies structurelles fœtales. Le valproate a induit des malformations de plusieurs systèmes d'organes, y compris les défauts cardiaques et urogénitaux squelettiques. Chez les souris, en plus d'autres malformations, des défauts de tube neural fœtal ont été signalés après l'administration de valproate pendant les périodes critiques d'organogenèse et la réponse tératogène était corrélée avec les niveaux maternels maternels. Les anomalies comportementales (y compris les déficits cognitives locomotrices et d'interaction sociale) et des changements histopathologiques cérébraux ont également été rapportés chez la souris et la progéniture de rat exposées prénatalement à des doses cliniquement pertinentes de valproate.

Lactation

Résumé des risques

Le valproate est excrété dans le lait maternel. Les données dans la littérature publiée décrivent la présence de valproate dans le lait maternel (plage: 0,4 mcg / ml à 3,9 mcg / ml) correspondant à 1% à 10% des taux sériques maternels. Les concentrations sériques de valproate recueillies chez les nourrissons allaités âgés de 3 jours postnatals à 12 semaines suivant l'accouchement variaient de 0,7 mcg / ml à 4 mcg / ml, ce qui était de 1% à 6% des taux de valproate sérique maternel. Une étude publiée chez les enfants jusqu'à six ans n'a pas signalé d'effets défavorables au développement ou cognitif après une exposition au valproate via le lait maternel [voir les données (humaine)].

Il n'y a pas de données pour évaluer les effets de Depakote sur la production de lait ou l'excrétion.

Considérations cliniques

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Depakote et tout effet négatif potentiel sur le nourrisson allaité de Depakote ou de l'état maternel sous-jacent.

Surveillez le nourrisson allaité pour les signes de lésions hépatiques, y compris la jaunisse et les ecchymoses ou les saignements inhabituels. Il y a eu des rapports d'insuffisance hépatique et de coagulation des anomalies chez la progéniture des femmes qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Données

Humain

Dans une étude publiée, le lait maternel et les échantillons de sang maternel ont été obtenus à partir de 11 patients épileptiques prenant du valproate à des doses allant de 300 mg / jour à 2400 mg / jour les jours postnatals 3 à 6. Chez 4 patients qui prenaient du valproate unique Concentration plasmatique maternelle (plage: 2,7% à 7,4%). Tous les patients (dont 7 prenaient d'autres AED concomitamment) des résultats similaires ont été obtenus pour la concentration de lait maternel (1,8 mcg / ml de plage: 0,4 mcg / ml à 3,9 mcg / ml) et le rapport plasma maternel (plage de 5,1%: 1,3% à 9,6%).

Une étude publiée sur 6 paires de mère-enfant de l'allaitement a mesuré les taux de valproate sérique pendant le traitement maternel du trouble bipolaire (750 mg / jour ou 1000 mg / jour). Aucune des mères n'a reçu de valproate pendant la grossesse et les nourrissons étaient âgés de 4 semaines à 19 semaines au moment de l'évaluation. Les taux sériques du nourrisson variaient de 0,7 mcg / ml à 1,5 mcg / ml. Les taux de valproate sérique maternels proches ou à l'intérieur de la gamme thérapeutique, l'exposition aux nourrissons était de 0,9% à 2,3% des niveaux maternels. De même dans 2 rapports de cas publiés avec des doses maternelles de 500 mg / jour ou 750 mg / jour pendant l'allaitement maternel des nourrissons âgés de 3 mois et 1 mois, l'exposition aux nourrissons était respectivement de 1,5% et 6% de la mère respectivement.

Une étude multicentrique d'observation prospective a évalué les effets neurodéveloppementaux à long terme de l'utilisation des DEA sur les enfants. Les femmes enceintes recevant de la monothérapie pour l'épilepsie ont été inscrites à des évaluations de leurs enfants à 3 ans et 6 ans. Les mères ont poursuivi la thérapie AED pendant la période d'allaitement. Les QI ajustés mesurés à 3 ans pour les enfants allaités et non pondérés étaient respectivement de 93 (n = 11) et 90 (n = 24). À 6 ans, les scores pour les enfants allaités et non pondérés étaient respectivement de 106 (n = 11) et 94 (n = 25) (p = 0,04). Pour d'autres domaines cognitifs évalués à 6 ans, aucun effet cognitif indésirable de l'exposition continue à un AED (y compris le valproate) via du lait maternel n'a été observé.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Les femmes de potentiel de procréation devraient utiliser une contraception efficace tout en prenant le valproate [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see Contre-indications ].

Infertilité

Il y a eu des rapports de male infertility coincident with valproate therapy [see Effets indésirables ].

Dans les études animales, l'administration orale de valproate à des doses cliniquement pertinentes a entraîné des effets reproductifs négatifs chez les hommes [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

L'expérience a indiqué que les patients pédiatriques de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier celles qui ont des conditions susmentionnées [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. When Depakote is used in this patient group it should be used with extreme caution et as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in épilepsie has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Les enfants plus jeunes en particulier ceux qui reçoivent des médicaments induisant des enzymes nécessiteront des doses d'entretien plus importantes pour atteindre des concentrations de valproate totale et non liées ciblées. Les patients pédiatriques (c'est-à-dire entre 3 mois et 10 ans) ont 50% de dégagements plus élevés exprimés en poids (c'est-à-dire ml / min / kg) que les adultes. Plus de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacocinétiques qui se rapprochent de ceux des adultes.

La variabilité de la fraction libre limite l'utilité clinique de la surveillance des concentrations totales d'acide valproïque sérique. L'interprétation des concentrations d'acide valproïque chez les enfants devrait inclure la considération de facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la liaison des protéines.

Essais cliniques pédiatriques

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Deux des études pédiatriques ont été des essais contrôlés par placebo en double aveugle pour évaluer l'efficacité de Depakote ER pour les indications de Mania (150 patients âgés de 10 à 17 ans, dont 76 sur Depakote ER) et de la migraine (304 patients âgés de 12 à 17 ans 231 sur ceux qui étaient sous Depakote ER). L'efficacité n'a été établie ni pour le traitement de la migraine ou le traitement de la manie. Les effets indésirables liés au médicament les plus courants (rapportés> 5% et deux fois le taux de placebo) signalés dans l'étude contrôlée de la manie pédiatrique étaient la somnolence de douleur abdominale supérieure nausée, la somnolence accrue de l'ammoniac et des éruptions cutanées.

Les cinq essais restants étaient des études de sécurité à long terme. Deux études pédiatriques de six mois ont été menées pour évaluer la sécurité à long terme de Depakote ER pour l'indication de la manie (292 patients âgés de 10 à 17 ans). Deux études pédiatriques de douze mois ont été menées pour évaluer la sécurité à long terme de Depakote ER pour l'indication de la migraine (353 patients âgés de 12 à 17 ans). Une étude de douze mois a été menée pour évaluer la sécurité des capsules de pincement Depakote dans l'indication des crises partielles (169 patients âgés de 3 à 10 ans). Dans ces sept essais cliniques, la sécurité et la tolérabilité de Depakote chez les patients pédiatriques se sont révélées comparables à celles de l'adulte [voir Effets indésirables ].

Toxicologie des animaux juvéniles

Dans les études du valproate chez les animaux immatures, les effets toxiques non observés chez les animaux adultes comprenaient une dysplasie rétinienne chez le rat traité pendant la période néonatale (à partir du jour postnatal 4) et la néphrotoxicité chez les rats traités pendant les périodes néonatales et juvéniles (à partir du jour postnatal 14).

La dose sans effet pour ces résultats était inférieure à la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m².

Utilisation gériatrique

Aucun patient de plus de 65 ans n'a été inscrit à des essais cliniques prospectifs en double aveugle de manie associés à une maladie bipolaire. Dans une revue de cas, une étude de 583 patients, 72 patients (12%) avaient plus de 65 ans. Un pourcentage plus élevé de patients de plus de 65 ans a signalé une somnolence et des tremblements de douleur à l'infection accidentelle. L'arrêt du valproate était parfois associé aux deux derniers événements. Il n'est pas clair si ces événements indiquent un risque supplémentaire ou s'ils résultent d'une maladie médicale préexistante et d'une utilisation des médicaments concomitants chez ces patients.

Une étude sur des patients âgés atteints de démence a révélé une somnolence liée au médicament et l'arrêt pour la somnolence [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The starting dose should be reduced in these patients et dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Posologie et administration ].

Les informations sont insuffisantes pour discerner la sécurité et l'efficacité du valproate pour la prophylaxie des migraines chez les patients de plus de 65 ans.

Références

1. Meador KJ Baker GA Browning N et al. Exposition aux médicaments antiépileptiques fœtaux et résultats cognitifs à l'âge de 6 ans (étude NEAD): une étude observationnelle prospective. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Informations sur la surdose pour Depakote

Le surdosage avec le valproate peut entraîner un bloc cardiaque de somnolence coma profond et hypernatrémie. Des décès ont été signalés; Cependant, les patients se sont remis des niveaux de valproate élevés que 2120 mcg / ml.

Dans les situations de surdose, la fraction du médicament non lié aux protéines est élevée et l'hémodialyse ou l'hémodialyse en tandem plus l'héperfusion peut entraîner une élimination significative du médicament. Le bénéfice du lavage ou des vomissements gastriques variera selon le temps depuis l'ingestion. Des mesures générales de soutien doivent être appliquées avec une attention particulière à la maintenance d'un débit urinaire adéquat.

Il a été rapporté que la naloxone inverse les effets dépresseurs du SNC du surdosage de valproate. Parce que la naloxone pourrait théoriquement inverser également les effets antiépileptiques du valproate, il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'épilepsie.

Contre-indications pour Depakote

Depakote is contraindicated in patients:

Crème de perméthrine 5% pour les poux

• avec une maladie hépatique ou un dysfonctionnement hépatique significatif [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• connu pour avoir des troubles mitochondriaux causés par des mutations de l'ADN polymérase mitochondriale γ (Polg; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) et des enfants de moins de deux ans qui sont soupçonnés d'avoir un trouble lié au Polg [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• avec une hypersensibilité connue pour divalproex sodium sodium valproate ou acide valproïque. Les réactions ont inclus une hypersensibilité multiorganique réactions dermatologiques graves et l'œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• avec des troubles du cycle de l'urée connues [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• être traité pour la prophylaxie des maux de tête de migraine qui sont enceintes ou chez les femmes en potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pharmacologie clinique for Depakote

Mécanisme d'action

Le divalproex sodium se dissocie à l'ion valproate dans le tractus gastro-intestinal. Les mécanismes par lesquels le valproate exerce ses effets thérapeutiques n'a pas été établi. Il a été suggéré que son activité dans l'épilepsie est liée à une augmentation des concentrations cérébrales d'acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Pharmacodynamique

La relation entre la concentration plasmatique et la réponse clinique n'est pas bien documentée. Un facteur contribuant est la liaison des protéines dépendant de la concentration non linéaire du valproate qui affecte la clairance du médicament. Ainsi, la surveillance du valproate sérique total ne peut pas fournir un indice fiable des espèces de valproate bioactive.

Par exemple, parce que la liaison à la protéine plasmatique du valproate dépend de la concentration, la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 mcg / ml à 18,5% à 130 mcg / ml. Des fractions libres plus élevées que prévu se produisent chez les personnes âgées chez les patients hyperlipidémiques et chez les patients atteints de maladies hépatiques et rénales.

Épilepsie

La plage thérapeutique de l'épilepsie est généralement considérée comme étant de 50 à 100 mcg / ml de valproate total, bien que certains patients puissent être contrôlés avec des concentrations plasmatiques plus faibles ou plus élevées.

Manie

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo sur des patients atteints de manie aiguë, ont été dosés à une réponse clinique avec des concentrations plasmatiques de creux entre 50 et 125 mcg / ml [voir Posologie et administration ].

Pharmacocinétique

Absorption / biodisponibilité

Les doses orales équivalentes de produits de Depakote (divalproex sodium) et de capsules d'acide valproïque fournissent systématiquement des quantités équivalentes d'ion valproate. Bien que le taux d'absorption des ions valproate puisse varier en fonction des conditions d'utilisation de la formulation (solide liquide ou saupoudrer) (par exemple, à jeun ou postprandial) et que la méthode d'administration (par exemple, si le contenu de la capsule est saupoudré sur les aliments ou la capsule est prise intacte) ces différences devraient être d'une importance clinique mineure dans les conditions stables constantes que l'on a fait l'objet d'une utilisation chronique dans le traitement de l'épileps.

Cependant, il est possible que les différences entre les différents produits de valproate de Tmax et CMAX puissent être importantes lors de l'initiation du traitement. Par exemple, dans les études à dose unique, l'effet de l'alimentation a eu une plus grande influence sur le taux d'absorption du comprimé (augmentation de Tmax de 4 à 8 heures) que sur l'absorption des capsules de pincement (augmentation du Tmax de 3,3 à 4,8 heures).

Tandis que le taux d'absorption du G.I. Le tractus et la fluctuation des concentrations plasmatiques de valproate varient avec le schéma posologique et la formulation de l'efficacité du valproate en tant qu'anticonvulsivant à l'usage chronique ne sera probablement pas affectée. L'expérience en utilisant des schémas posologiques d'une fois par jour à quatre fois par jour ainsi que des études dans les modèles d'épilepsie des primates impliquant une perfusion de taux constante indiquent que la biodisponibilité systémique quotidienne totale (étendue de l'absorption) est le principal déterminant du contrôle des crises et que les différences dans le rapport de la pointe clinique du plasma entre les concentrations cliniques prasmatiques. On ne sait pas si le taux d'absorption influence ou non l'efficacité du valproate en tant qu'agent antimanique ou antimigraine.

La co-administration de produits de valproate orale avec de la nourriture et la substitution entre les diverses formulations de dépakote et d'acide valproïque ne devrait causer aucun problème clinique dans la prise en charge des patients atteints d'épilepsie [voir Posologie et administration ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status et valproate plasma concentrations.

Y a-t-il un générique pour la carence

Distribution

Liaison des protéines

La liaison à la protéine plasmatique du valproate dépend de la concentration et la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 mcg / ml à 18,5% à 130 mcg / ml. La liaison aux protéines du valproate est réduite chez les personnes âgées chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques chez les patients souffrant de troubles rénaux et en présence d'autres médicaments (par exemple l'aspirine). À l'inverse, le valproate peut déplacer certains médicaments liés aux protéines (par exemple la phénytoïne carbamazépine warfarine et tolbutamide) [voir Interactions médicamenteuses Pour des informations plus détaillées sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d'autres médicaments].

Distribution du SNC

Les concentrations de valproate dans le liquide céphalo-rachidien (CSF) approximativement des concentrations non liées dans le plasma (environ 10% de la concentration totale).

Métabolisme

Valproate est métabolisé presque entièrement par le foie. Chez les patients adultes en monothérapie, 30 à 50% d'une dose administrée apparaît dans l'urine comme un conjugué de glucuronide. La β-oxydation mitochondriale est l'autre voie métabolique majeure représentant généralement plus de 40% de la dose. Habituellement, moins de 15 à 20% de la dose est éliminée par d'autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3% d'une dose administrée est excrétée inchangée dans l'urine.

La relation entre la dose et la concentration totale de valproate est non linéaire; La concentration n'augmente pas proportionnellement la dose mais augmente plutôt dans une moindre mesure en raison de la liaison des protéines plasmatiques saturées. La cinétique du médicament non liné est linéaire.

Élimination

Le dégagement du plasma moyen et le volume de distribution pour le valproate total sont de 0,56 L / h / 1,73 m² et 11 L / 1,73 m² respectivement. Le dégagement du plasma moyen et le volume de distribution pour le valproate libre sont de 4,6 L / h / 1,73 m² et 92 L / 1,73 m². La demi-vie terminale moyenne pour la monothérapie de valproate variait de 9 à 16 heures après les schémas posologiques oraux de 250 à 1000 mg. Les estimations citées s'appliquent principalement aux patients qui ne prennent pas de médicaments qui affectent les systèmes enzymatiques de métabolisation hépatique. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques induisant des enzymes (carbamazépine phénytoïne et phénobarbital) élimineront le valproate plus rapidement. En raison de ces changements dans la surveillance de la clairance du valproate des concentrations antiépileptiques, il faut s'intensifier chaque fois que les antiépileptiques concomitants sont introduits ou retirés.

Populations spécifiques

Effet de l'âge

Nouveau-né

Les enfants au cours des deux premiers mois de la vie ont une capacité nettement diminuée à éliminer le valproate par rapport aux enfants plus âgés et aux adultes. Ceci est le résultat d'une clairance réduite (peut-être due au retard dans le développement de la glucuronosyltransférase et d'autres systèmes enzymatiques impliqués dans l'élimination du valproate) ainsi qu'une augmentation du volume de distribution (en partie due à une diminution de la liaison des protéines plasmatiques). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les enfants de moins de 10 jours variait de 10 à 67 heures par rapport à une fourchette de 7 à 13 heures chez les enfants supérieure à 2 mois.

Enfants

Les patients pédiatriques (c'est-à-dire entre 3 mois et 10 ans) ont 50% de dégagements plus élevés exprimés en poids (c'est-à-dire ml / min / kg) que les adultes. Plus de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacocinétiques qui se rapprochent de ceux des adultes.

Âgé

Il a été démontré que la capacité des patients âgés (tranche d'âge: 68 à 89 ans) à éliminer le valproate est réduite par rapport aux jeunes adultes (tranche d'âge: 22 à 26 ans). La clairance intrinsèque est réduite de 39%; La fraction libre est augmentée de 44%. En conséquence, la dose initiale doit être réduite chez les personnes âgées [voir Posologie et administration ].

Effet du sexe

Il n'y a aucune différence dans la surface corporelle ajusté la clairance non liée entre les mâles et les femelles (4,8 ± 0,17 et 4,7 ± 0,07 L / h par 1,73 m² respectivement).

Effet de la race

Les effets de la race sur la cinétique du valproate n'ont pas été étudiés.

Effet de la maladie

Maladie du foie

La maladie du foie altère la capacité d'éliminer le valproate. Dans une étude, la clairance du valproate libre a été diminuée de 50% chez 7 patients atteints de cirrhose et de 16% chez 4 patients atteints d'hépatite aiguë par rapport à 6 sujets sains. Dans cette étude, la demi-vie du valproate est passée de 12 à 18 heures. La maladie hépatique est également associée à une diminution des concentrations d'albumine et à des fractions non liées plus grandes (2 à 2,6 fois augmentation) de valproate. En conséquence, la surveillance des concentrations totales peut être trompeuse, car les concentrations libres peuvent être considérablement élevées chez les patients atteints de maladie hépatique alors que les concentrations totales peuvent sembler normales [voir En boîte AVERTISSEMENT Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladie rénale

Une légère réduction (27%) de la clairance non liée du valproate a été signalée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Études d'interaction médicamenteuse sans interaction ou interaction cliniquement sans importance cliniquement

Antiacides

Une étude impliquant la co-administration de valproate 500 mg avec des antiacides couramment administrés (Maalox Trisogel et Titralac - 160 MEQ) n'a révélé aucun effet sur l'étendue de l'absorption du valproate.

Chlorpromazine

Une étude impliquant l'administration de 100 à 300 mg / jour de chlorpromazine aux patients schizophrènes recevant déjà du valproate (BID de 200 mg) a révélé une augmentation de 15% des taux plasmatiques de creux de valproate.

Halopéridol

Une étude impliquant l'administration de 6 à 10 mg / jour d'halopéridol à des patients schizophrènes recevant déjà du valproate (BID de 200 mg) n'a révélé aucun changement significatif dans les taux de plasma au creux de valproate.

Cimétidine et ranitidine

La cimétidine et la ranitidine n'affectent pas la clairance du valproate.

Acétaminophène

Le valproate n'a eu aucun effet sur aucun des paramètres pharmacocinétiques de l'acétaminophène lorsqu'il a été administré simultanément à trois patients épileptiques.

Clozapine

Chez les patients psychotiques (n = 11), aucune interaction n'a été observée lorsque le valproate a été co-administré avec la clozapine.

Lithium

La co-administration de valproate (BID 500 mg) et de carbonate de lithium (300 mg TID) à des volontaires masculins normaux (n = 16) n'a eu aucun effet sur la cinétique à l'état d'équilibre du lithium.

Lorazépam

L'administration concomitante de valproate (BID de 500 mg) et de lorazépam (BID de 1 mg) chez les volontaires masculins normaux (n = 9) s'est accompagné d'une diminution de 17% de la clairance du plasma du lorazépam.

Olanzapine

Aucun ajustement de dose pour l'olanzapine n'est nécessaire lorsque l'olanzapine est administrée concomitante avec le valproate. La co-administration de valproate (BID de 500 mg) et d'olanzapine (5 mg) à des adultes en bonne santé (n = 10) a provoqué une réduction de 15% du CMAX et une réduction de 35% de l'ASC d'olanzapine.

Stéroïdes contraceptifs oraux

L'administration d'une seule dose d'éthinyloestradiol (50 mcg) / lévonorgestrel (250 mcg) à 6 femmes sur le traitement de valproate (200 mg) pendant 2 mois n'a révélé aucune interaction pharmacocinétique.

Études cliniques

Manie

L'efficacité de Depakote pour le traitement de la manie aiguë a été démontrée dans deux études de groupe parallèles contrôlées par un placebo de 3 semaines.

(1) Étude 1: La première étude a inscrit des patients adultes qui répondaient aux critères DSM-III-R pour le trouble bipolaire et qui ont été hospitalisés pour une manie aiguë. De plus, ils avaient des antécédents de non-répondre ou non à tolérer ou non un traitement au carbonate de lithium antérieur. Depakote a été initié à une dose de 250 mg TID et ajusté pour atteindre des concentrations de valproate sérique dans une plage de 50-100 mcg / ml au jour 7. Les doses moyennes de dépakote pour les compléments dans cette étude étaient respectivement de 1118 1525 et 2402 mg / jour aux jours 7 14 et 21. Les patients ont été évalués sur l'échelle de notation des jeunes Mania (YMRS; le score varie de 0 à 60), une brève échelle de notation psychiatrique augmentée (BPRS-A) et l'échelle d'évaluation globale (GAS). Les scores de référence et le changement par rapport à la base de la ligne de base de la semaine 3 (dernière analyse-observation-carry-forward) étaient les suivants:

Tableau 6: Étude 1

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

(2) Étude 2: La deuxième étude a inscrit des patients adultes qui répondaient aux critères de diagnostic de recherche pour les troubles maniaques et qui ont été hospitalisés pour une manie aiguë. Depakote a été initié à une dose de 250 mg TID et ajusté dans une plage de dose de 750-2500 mg / jour pour atteindre des concentrations de valproate sérique dans une plage de 40-150 mcg / ml. Les doses moyennes de dépakote pour les finissants dans cette étude étaient respectivement 1116 1683 et 2006 mg / jour aux jours 7 14 et 21. L'étude 2 comprenait également un groupe de lithium pour lequel les doses de lithium pour les compléments étaient respectivement de 1312 1869 et 1984 mg / jour aux jours 7 14 et 21. Les patients ont été évalués sur l'échelle de notation maniaque (MRS; score varie de 11 à 63) et les principales mesures de résultats étaient le score MRS total et les scores pour deux sous-échelles de la MRS, c'est-à-dire l'échelle du syndrome maniaque (MSS) et l'échelle de comportement et d'idéation (BIS). Les scores de référence et le changement par rapport à la base de la ligne de base de la semaine 3 (Last-ObservationCarry-Forward) sont les suivants:

Tableau 7: Étude 2

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age et gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Une comparaison du pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 30% du score des symptômes de la ligne de base dans chaque groupe de traitement séparé par étude est illustrée à la figure 1.

Figure 1

* P <0.05

Pbo = placebo dvpx = depakote

Épilepsie

L'efficacité du valproate dans la réduction de l'incidence des crises partielles complexes (CPS) qui se produisent isolément ou en association avec d'autres types de crises ont été établies dans deux essais contrôlés.

Dans une étude multi-clinique contrôlée par placebo utilisant une conception complémentaire (thérapie complémentaire) 144 patients qui ont continué à souffrir de huit CP ou plus par 8 semaines pendant une période de 8 semaines de monothérapie avec des doses de carbamazépine ou de phénytoïne suffisantes pour assurer des concentrations plasmatiques dans la gamme thérapeutique ont été randomisées pour recevoir en plus de leur médicament antiépileple d'origine (AED) (AED). Les patients randomisés devaient être suivis pendant un total de 16 semaines. Le tableau suivant présente les résultats.

Tableau 8: Incidence médiane de l'étude de thérapie complémentaire de CPS par 8 semaines

La figure 2 présente la proportion de patients (axe x) dont la réduction en pourcentage de la ligne de base dans les taux de crise partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de thérapie complémentaire. Une réduction positive en pourcentage indique une amélioration (c'est-à-dire une diminution de la fréquence des crises) tandis qu'une réduction de pourcentage négative indique une aggravation. Ainsi, dans une affichage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est décalée à gauche de la courbe pour le placebo. Ce chiffre montre que la proportion de patients atteignant un niveau d'amélioration particulier était systématiquement plus élevé pour le valproate que pour le placebo. Par exemple, 45% des patients traités par du valproate avaient une réduction ≥ 50% du taux de crise partiel complexe contre 23% des patients traités par placebo.

Figure 2

La deuxième étude a évalué la capacité du valproate à réduire l'incidence des CP lorsqu'il est administré comme seul AED. L'étude a comparé l'incidence du CPS chez les patients randomisés à un bras de traitement à dose élevé ou faible. Les patients se sont qualifiés pour l'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude uniquement si 1) ils ont continué à subir 2 CPS ou plus par 4 semaines pendant une période de monothérapie de 8 à 12 semaines avec des doses adéquates de AED (c'est-à-dire la phénytoïne carbamazépine phénobarbitale ou primidone) et 2), ils ont réussi une transition réussie sur un intervalle de deux semaines pour valproate. Les patients entrant dans la phase randomisée ont ensuite été amenés à leur dose cible attribuée progressivement effilés de leur AED concomitants et suivis pour un intervalle jusqu'à 22 semaines. Moins de 50% des patients randomisés ont cependant terminé l'étude. Chez les patients convertis en monothérapie Depakote, les concentrations moyennes de valproate totales pendant la monothérapie étaient respectivement de 71 et 123 mcg / ml dans les groupes à faible dose et à forte dose.

Le tableau suivant présente les résultats de tous les patients randomisés qui en avaient au moins un

Tableau 9: Incidence médiane de l'étude en monothérapie de CPS par 8 semaines

La figure 3 présente la proportion de patients (axe x) dont la réduction en pourcentage par rapport aux taux de crise partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Une réduction positive en pourcentage indique une amélioration (c'est-à-dire une diminution de la fréquence des crises) tandis qu'une réduction de pourcentage négative indique une aggravation. Ainsi, dans une affichage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est déplacée à gauche de la courbe pour un traitement moins efficace. Ce chiffre montre que la proportion de patients atteignant un niveau de réduction particulier était systématiquement plus élevé pour le valproate à forte dose que pour le valproate à faible dose. Par exemple, le passage de la carbamazépine phénytoïne phénobarbitale ou de la monothérapie primidone à une monothérapie à haute dose à valproate 63% des patients n'ont connu aucun changement ou une réduction des taux de crise partielle complexes, contre 54% des patients recevant un faible valproate de dose.

Figure 3

Les informations sur les études pédiatriques sont présentées dans la section 8.

Migraine

Les résultats de deux essais cliniques contrôlés en double aveugle randomisés multicentriques ont établi l'efficacité de Depakote dans le traitement prophylactique des maux de tête de la migraine.

Les deux études ont utilisé des conceptions essentiellement identiques et recruté des patients ayant des antécédents de migraine avec ou sans aura (d'au moins 6 mois) qui connaissaient au moins 2 maux de tête de migraine par mois au cours des 3 mois précédant l'inscription. Les patients atteints de maux de tête en grappes ont été exclus. Les femmes de potentiel de procréation ont été entièrement exclues d'une étude, mais ont été autorisées dans l'autre si elles étaient jugées pratiquant une méthode efficace de contraception.

Dans chaque étude suivant une période de base d'un placebo en un seul coup de 4 semaines, les patients ont été randomisés dans des conditions de double aveugle à Depakote ou un placebo pour une phase de traitement de 12 semaines composée d'une période de titrage de dose de 4 semaines suivie d'une période d'entretien de 8 semaines.

Dans la première étude, un total de 107 patients (24 m 83 F) âgés de 26 à 73 ont été randomisés 2: 1 Depakote au placebo. Quatre-vingt-dix patients ont terminé la période d'entretien de 8 semaines. Le titrage de la dose de médicament utilisant 250 mg de comprimés a été individualisé à la discrétion de l'investigateur. Les ajustements ont été guidés par des taux de valproate sérique total réels / simulés afin de maintenir l'étude à l'aveugle. Chez les patients sous les doses de Depakote, variait de 500 à 2500 mg par jour. Des doses de plus de 500 mg ont été données en trois doses divisées (TID). La dose moyenne pendant la phase de traitement était de 1087 mg / jour, ce qui a entraîné un niveau de valproate total de creux moyen de 72,5 mcg / ml avec une plage de 31 à 133 mcg / ml.

Le taux de maux de tête de migraine moyens de 4 semaines pendant la phase de traitement était de 5,7 dans le groupe placebo par rapport à 3,5 dans le groupe Depakote (voir figure 4). Ces taux étaient significativement différents.

Dans la deuxième étude, un total de 176 patients (19 hommes et 157 femmes) âgés de 17 à 76 ans ont été randomisés également à l'un des trois groupes de dose de dépakote (500 1000 ou 1500 mg / jour) ou un placebo. Les traitements ont été donnés en deux doses divisées (BID). Cent trente-sept patients ont terminé la période d'entretien de 8 semaines. L'efficacité devait être déterminée par une comparaison du taux de maux de tête de migraine de 4 semaines dans le groupe combiné de 1000/1500 mg / jour et du groupe placebo.

La dose initiale était de 250 mg par jour. Le régime a été avancé de 250 mg tous les 4 jours (8 jours pour 500 mg / jour de groupe) jusqu'à ce que la dose randomisée soit obtenue. Les niveaux de valproate totaux moyens moyens pendant la phase de traitement étaient de 39,6 62,5 et 72,5 mcg / ml dans les groupes Depakote 500 1000 et 1500 mg / jour respectivement.

Les taux de céphalées de migraine moyenne de 4 semaines pendant la phase de traitement ajustés pour les différences dans les taux de base étaient de 4,5 dans le groupe placebo, contre 3,3 3,0 et 3,3 dans les groupes Depakote 500 1000 et 1500 mg / jour respectivement en fonction des résultats en intention de traiter (voir figure 4).

Migraine headache rates in the combined Depakote 1000/1500 mg group were significantly lower than in the placebo group.

Figure 4: Taux de migraine moyenne de 4 semaines

1 La dose moyenne de Depakote était de 1087 mg / jour.

2 La dose de Depakote était de 500 ou 1000 mg / jour.

Informations sur les patients pour Depakote

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS section.