AVERTISSEMENT

Toxicité et hépatotoxicité de l'embryon-foetal

Toxicité embryo-fœtale

Arava est contre-indiqué pour une utilisation chez les femmes enceintes en raison du potentiel de dommages fœtaux. La tératogénicité et l'embryo-létalité se sont produites chez les animaux administrés par le leflunomide à des doses inférieures au niveau d'exposition humaine. Exclure la grossesse avant le début du traitement par Arava chez les femmes de potentiel reproducteur. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement ARAVA et lors d'une procédure d'élimination de médicament accélérée après le traitement ARAVA. Arrêtez Arava et utilisez une procédure d'élimination de médicament accélérée si le patient tombe enceinte. [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spéciales et Pharmacologie clinique ]

Hépatotoxicité

Des lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique mortelle, ont été signalées chez les patients traités par Arava. L'ARAVA est contre-indiquée chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves. L'utilisation concomitante de l'ARAVA avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques peut augmenter le risque de lésion hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique aiguë ou chronique préexistante ou à celles atteints d'alanine sérique aminotransférase (ALT)> 2xuln avant le début du traitement sont à risque accru et ne doivent pas être traitées avec de l'ARAVA. Surveillez les niveaux d'ALT au moins mensuellement pendant six mois après le début de l'Arava et par la suite toutes les 6 à 8 semaines. Si une lésion hépatique induite par le léflunomide est suspectée, arrêtez le traitement à l'ARAVA, commencez une procédure d'élimination de médicament accélérée et surveillez les tests hépatiques chaque semaine jusqu'à ce qu'il soit normalisé. [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spéciales ]

Description d'Arava

ARAVA® (Leflunomide) est un inhibiteur de la synthèse de la pyrimidine. Le nom chimique du léflunomide est le n- (4´-trifluorométhylphényl) -5-méthylisoxazole-4-carboxamide. Il a une formule empirique C₁₂H₉F₃N₂O₂ Un poids moléculaire de 270,2 et la formule structurelle suivante:

Arava est disponible pour l'administration orale sous forme de comprimés contenant 10 20 ou 100 mg de médicament actif. Combinés avec le léflunomide sont les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal cripropovidone hypromellose lactose monohydrate de magnésium stéarate de magnésium polyéthylène glycol povidone Starch TALC Titanium dioxyde et oxyde ferrique jaune (comprimé de 20 mg).

Utilisations pour Arava

L'ARAVA est indiquée pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active (RA).

Dosage pour arava

Dosage recommandé

La dose recommandée d'Arava est de 20 mg une fois par jour. Le traitement peut être lancé avec ou sans dose de chargement en fonction du risque du patient d'hépatotoxicité associée à l'ARAVA et de la myélosuppression associée à l'ARAVA. La dose de chargement fournit des concentrations à l'état d'équilibre plus rapidement.

• Pour les patients qui présentent un faible risque d'hépatotoxicité associée à l'ARAVA et de la myélosuppression associée à l'ARAVA, la dose de chargement d'Arava recommandée est de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. Administrer par la suite 20 mg une fois par jour.
• Pour les patients à haut risque d'hépatotoxicité associée à l'ARAVA (par exemple celles qui prennent du méthotrexate concomitant) ou une myélosuppression associée à l'ARAVA (par exemple, les patients prenant des immunosuppresseurs concomitants), la posologie ARAVA recommandée est de 20 mg une fois par jour sans dose de chargement [voir une dose de chargement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

La dose quotidienne maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour. Considérez la réduction du dosage à 10 mg une fois par jour pour les patients qui ne sont pas en mesure de tolérer 20 mg par jour (c'est-à-dire pour les patients qui subissent des événements indésirables répertoriés dans le tableau 1).

Surveillez soigneusement les patients après la réduction de la dose et après l'arrêt du traitement avec Arava, car le métabolite actif du tériflunomide de léflunomide est lentement éliminé du plasma [voir Pharmacologie clinique ]. After stopping Chariot treatment an accelerated drug elimination procedure is recommended to reduce the plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Without use of an accelerated drug elimination procedure it may take up to 2 years to reach undetectable plasma teriflunomide concentrations after stopping Chariot [voir Pharmacologie clinique ].

Évaluation et tests avant de démarrer Arava

Avant de commencer le traitement à l'ARAVA, les évaluations et tests suivants sont recommandés:

• Évaluer les patients pour la tuberculose active et dépister les patients pour une infection latente de la tuberculose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Des tests de laboratoire, y compris l'alanine sérique, aminotransférase (ALT); et l'hémoglobine ou l'hématocrite et les plaquettes des globules blancs [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pour les femmes de test de grossesse potentielle de la reproduction [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Vérifiez la pression artérielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Chariot Les comprimés sont disponibles en trois forces:

• Comprimés : 10 mg fournie comme une tablette à revêtement de film blanc en relief avec du ZBN d'un côté
• Comprimés : 20 mg fournis comme comprimés triangulaires à revêtement de film jaune clair en relief avec Zbo d'un côté
• Comprimés : 100 mg fournis comme tablette à revêtement en revêtement blanc ronde en relief avec ZBP d'un côté

Stockage et manipulation

Chariot (Leflunomide) comprimés

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de la lumière.

Manufucturé par: Sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 Une société Sanofi. Révisé: juin 2024.

Effets secondaires for Arava

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Hépatotoxicité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Immunosuppression [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Suppression de la moelle osseuse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Infections graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome de Stevens-Johnson AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Ulcères de la peau [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Neuropathie périphérique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Maladie pulmonaire interstitielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les études cliniques (essais 1 2 et 3), 1865 patients ont été traités avec de l'ARAVA administrés sous forme de monothérapie ou en combinaison avec du méthotrexate ou de la sulfasalazine. Les patients étaient âgés de 19 à 85 ans avec un âge médian global de 58 ans. La durée moyenne de la PR était de 6 ans allant de 0 à 45 ans.

Élévation des enzymes hépatiques

Le traitement par Arava était associé à des élévations des enzymes hépatiques principalement ALT et AST chez un nombre important de patients; Ces effets étaient généralement réversibles. La plupart des élévations de la transaminase étaient légères (uln ≤ 2 fois) et généralement résolues pendant le traitement continu. Des élévations marquées (> 3 fois ULN) se sont produites rarement et inversées avec une réduction de la dose ou un arrêt du traitement. Le tableau 1 montre les élévations des enzymes hépatiques observées avec une surveillance mensuelle dans les essais cliniques, les essais 1 et l'essai 2. Il était à noter que l'absence d'utilisation du folate dans l'essai 3 était associée à une incidence considérablement plus élevée d'élévation de l'enzyme hépatique sur le méthotrexate.

Tableau 1: Élévations des enzymes hépatiques> Limites supérieures 3 fois de la normale (ULN) chez les patients atteints de PR dans les essais 1 2 et 3 *

Dans une étude de 6 mois de 263 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active persistante malgré un traitement par méthotrexate et avec du LFTS arava normal, a été administré à un groupe de 130 patients à partir de 10 mg par jour et a augmenté à 20 mg au besoin. Une augmentation de l'ALT supérieure ou égale à trois fois l'ULN a été observée chez 3,8% des patients, contre 0,8% chez 133 patients a continué de méthotrexate avec un placebo.

Les effets indésirables les plus courants

Les effets indésirables les plus courants chez les patients traités par Arava atteints de PR comprennent l'alopécie et les éruptions cutanées élevées. Le tableau 2 présente les réactions indésirables les plus courantes dans les études contrôlées chez les patients atteints de PR à un an (≥ 5% dans tout groupe de traitement ARAVA).

Tableau 2: Pourcentage de patients présentant des événements indésirables ≥ 5% dans tout groupe traité par ARAVA dans toutes les études de PR chez les patients atteints de PR

Les événements indésirables au cours d'une deuxième année de traitement par Arava dans les essais cliniques étaient cohérents avec ceux observés au cours de la première année de traitement et se sont produits à une incidence similaire ou inférieure.

Moins de réactions indésirables courantes

De plus, dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables suivants dans le groupe de traitement ARAVA se sont produits à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo. Ces événements indésirables ont été jugés éventuellement liés au médicament d'étude.

Système sanguin et lymphatique: thrombocytoopénie de la leucocytose

Cardiovasculaire: douleur thoracique palpitation thrombophlebitis of the leg varicose vein

Œil: Vision floue trouble des yeux du trouble papiledème rétinien hémorragie rétinienne

Gastro-intestinal: La phosphatase alcaline a augmenté l'anorexie bilirubinémie flatulence gamma-gt augmenté la glande salivaire

Troubles généraux: malaise

Système immunitaire: réaction anaphylactique

Infection: Syndrome de la grippe abcès moniliase vaginale

Système nerveux: vertiges mal de tête somnolence

Système respiratoire: Dyspnée

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ARAVA. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Système sanguin et lymphatique: agranulocytose leukopénie neutropenia pancytopénie

Infection: infections opportunistes infections sévères, y compris la septicémie

Gastro-intestinal: Colite de nécrose hépatique aiguë comprenant la colite microscopique hépatite Jaunisque / cholestase Pancréatite grave lésion hépatique comme une insuffisance hépatique

Système immunitaire: œdème de l'angio

Système nerveux: neuropathie périphérique

Respiratoire: Maladie pulmonaire interstitielle, y compris la pneumonite interstitielle et la fibrose pulmonaire qui peut être une hypertension pulmonaire mortelle

Peau et appendices: Érythème multiforme multiforme, y compris la vasculate cutanée nécottisante lupus cutané érythémateux psoriasis pustuleux ou aggravant le psoriasis

Interactions médicamenteuses for Arava

Après l'administration orale, le léflunomide est métabolisé en un tériflunomide métabolite actif qui est responsable de la totalité de la liflunomide en vain activité. Des études d'interaction médicamenteuses ont été menées avec à la fois avec de l'ARAVA (léflunomide) et avec son tériflunomide métabolite actif où le métabolite a été directement administré aux sujets de test.

Effet de puissants inducteurs de CYP et de transporteur

Le leflunomide est métabolisé par les enzymes de métabolisation du CYP450. L'utilisation concomitante de l'arava et de la rifampine un puissant inducteur de CYP et de transporteurs a augmenté la concentration plasmatique de tériflunomide de 40%. Cependant, lorsqu'il est co-administré avec la rifampine du tériflunomide métabolite, n'a pas affecté sa pharmacocinétique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Arava lorsqu'il est co-administré avec de la rifampin. En raison du potentiel que les concentrations d'Arava continuent d'augmenter avec une dosition multiple devraient être utilisées si les patients doivent recevoir à la fois de l'ARAVA et de la rifampin [voir Pharmacologie clinique ].

Effet sur les substrats CYP2C8

Le tériflunomide est un inhibiteur de CYP2C8 en vain . Chez les patients prenant une exposition à l'ARAVA de médicaments métabolisés par le CYP2C8 (par exemple, la rosiglitazone de la rosiglitazone du Paclitaxel pioglitazone) peut être augmentée. Surveillez ces patients et ajustez la dose du ou des médicaments concomitants métabolisés par le CYP2C8 comme requis [voir Pharmacologie clinique ].

L'effet est une warfarine

La co-administration de l'ARAVA avec la warfarine nécessite une surveillance étroite du rapport normalisé international (INR) car le tériflunomide le métabolite actif de l'ARAVA peut diminuer l'INR pic d'environ 25%.

Effet sur les contraceptifs oraux

Le tériflunomide peut augmenter les expositions systémiques de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Une considération doit être accordée au type ou à la dose de contraceptifs utilisés en combinaison avec Arava [voir Pharmacologie clinique ].

Effet sur les substrats CYP1A2

Tériflunomide Le métabolite actif de l'arava peut être un faible inducteur du CYP1A2 en vain . Chez les patients prenant une exposition à l'ARAVA de médicaments métabolisés par le CYP1A2 (par exemple, l'alosetron duloxétine théophylline tizanidine) peut être réduite. Surveillez ces patients et ajustez la dose du ou des médicaments concomitants métabolisés par le CYP1A2 comme requis [voir Pharmacologie clinique ].

Effet sur les substrats du transporteur d'anion organique 3 (OAT3)

Le tériflunomide inhibe l'activité de OAT3 en vain . Chez les patients prenant une exposition à l'ARAVA de médicaments qui sont des substrats d'OAT3 (par exemple, cefaclor cimétidine ciprofloxacine pénicilline g kétoprofène furosémide méthotrexate zidovudine) peut être augmenté. Surveiller ces patients et ajuster la dose du ou des médicaments concomitants qui sont des substrats OAT3 au besoin [voir Pharmacologie clinique ].

Effet sur BCRP et anion organique transportant des polypeptides B1 et B3 (OATP1B1 / 1B3)

Le tériflunomide inhibe l'activité de BCRP et OATP1B1 / 1B3 en vain . Pour un patient prenant de l'arava, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. For other substrates of BCRP (e.g. mitoxantrone) and drugs in the OATP family (e.g. methotrexate rifampin) especially HMG-Co reductase inhibitors (e.g. atorvastatin nateglinide pravastatin repaglinide and simvastatin) consider reducing the dose of these drugs and monitor patients closely for signs and symptoms of increased exposures to the drugs while Les patients prennent de l'arava [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Arava

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Arava

Toxicité embryo-fœtale

Chariot may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Teratogenicity et embryo-lethality occurred in animal reproduction studies with leflunomide at doses lower than the human exposure level [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Qu'est-ce que trop ibuprofène

Chariot is contraindicated for use in pregnant women [voir Contre-indications ]. Exclude pregnancy before starting treatment with Chariot in females of reproductive potential [voir Posologie et administration ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Chariot treatment et during an accelerated drug elimination procedure after Chariot treatment [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. If a woman becomes pregnant while taking Chariot stop treatment with Chariot apprise the patient of the potential risk to a fetus et perform an accelerated drug elimination procedure to achieve nondetectable plasma concentrations of teriflunomide the active metabolite of leflunomide [voir Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ].

Lors de l'arrêt de l'ARAVA, il est recommandé que toutes les femmes de potentiel de reproduction subissent une procédure d'élimination de médicament accélérée. Les femmes recevant un traitement à l'arava qui souhaitent devenir enceintes doivent interrompre les araves et subir une procédure d'élimination de médicament accélérée qui comprend la vérification que les concentrations plasmatiques du métabolite actif du tériflunomide de léflunomide sont inférieures à 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml). Sur la base de données sur les données animales, les concentrations plasmatiques humaines de tériflunomide inférieures à 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml) devraient avoir un risque embryon-fœtal minimal [voir Contre-indications Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hépatotoxicité

Des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique mortelle, ont été signalées chez certains patients traités par Arava. Les patients atteints d'une maladie hépatique aiguë ou chronique préexistante ou à celles atteints d'alanine sérique aminotransférase (ALT) de plus de deux fois les limites supérieures de la normale (> 2 × ULN) avant de lancer un traitement ne doivent pas être traitées avec de l'ARAVA. Soyez prudent lorsque Arava est donné avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. La surveillance des niveaux d'ALT est recommandée au moins mensuellement pendant six mois après le début de l'ARAVA et par la suite toutes les 6 à 8 semaines. Si une altitude ALT> ULN 3 fois se produit interrompre la thérapie par arava et étudie la cause. Si cela est probablement induit par Arava, effectuez la procédure d'élimination des médicaments accélérés et surveillez les tests hépatiques chaque semaine jusqu'à ce que Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ]. If Chariot-induced liver injury is unlikely because some other cause has been found resumption of Chariot therapy may be considered.

Si Arava et le méthotrexate sont donnés concomitancement, suivez concomitamment les directives de l'American College of Rheumatology (ACR) pour surveiller la toxicité du foie de méthotrexate avec les tests ALT AST et albumine sérique.

Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif

Le métabolite actif du tériflunomide de léflunomide est éliminé lentement du plasma [voir Pharmacologie clinique ].

L'utilisation d'une procédure d'élimination de médicament accélérée réduira rapidement les concentrations plasmatiques de léflunomide et son tériflunomide métabolite actif. Par conséquent, une procédure d'élimination accélérée doit être prise en compte à tout moment après l'arrêt de l'ARAVA et en particulier lorsqu'un patient a connu une réaction indésirable sévère (par exemple, l'hépatotoxicité à l'infection grave suppression de la moelle osseuse Syndrome du syndrome épidermique épidermique périphérique est une crête. Il est recommandé que toutes les femmes de potentiel de procréation subissent une procédure d'élimination accélérée après l'arrêt du traitement ARAVA.

Sans utilisation d'une procédure d'élimination de médicament accélérée, il peut prendre jusqu'à 2 ans pour atteindre des concentrations plasmatiques de tériflunomide inférieures à 0,02 mg / L, la concentration plasmatique non associée à une toxicité embryo-fœtale chez les animaux.

L'élimination peut être accélérée par les procédures suivantes:

1. Administrer la cholestyramine 8 grammes par voie orale 3 fois par jour pendant 11 jours.
2. Alternativement, administrer 50 grammes de poudre de charbon activé (transformé en suspension) oralement toutes les 12 heures pendant 11 jours.

Vérifiez les concentrations plasmatiques de tériflunomide inférieures à 0,02 mg / L (0,02 μg / ml) par deux tests distincts à au moins 14 jours d'intervalle. Si les concentrations plasmatiques du tériflunomide sont supérieures à 0,02 mg / L répétent la cholestyramine et / ou le traitement du charbon activé.

La durée du traitement accéléré d'élimination des médicaments peut être modifiée en fonction de l'état clinique et de la tolérabilité de la procédure d'élimination. La procédure peut être répétée selon les besoins en fonction des concentrations de tériflunomide et de l'état clinique.

L'utilisation de la procédure d'élimination des médicaments accélérée peut potentiellement entraîner le retour de l'activité de la maladie si le patient avait répondu au traitement ARAVA.

Immunosuppression suppression de la moelle osseuse et risque d'infections graves

Chariot is not recommended for patients with severe immunodeficiency bone marrow dysplasia or severe uncontrolled infections. If a serious infection occurs consider interrupting Chariot therapy et initiating the accelerated drug elimination procedure [voir Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ]. Medications like Chariot that have immunosuppression potential may cause patients to be more susceptible to infections including opportunistic infections especially Pneumocystis jirovecii Pneumonie tuberculose (y compris tuberculose extra-pulmonaire) et aspergillose. Des infections graves, y compris une septicémie qui peuvent être mortelles, ont été signalées chez les patients recevant de l'arava en particulier Pneumocystis jirovecii pneumonie et aspergillose. La plupart des rapports ont été confondus par un traitement par immunosuppresseur concomitant et / ou une maladie comorbide qui, en plus de la polyarthrite rhumatoïde, peut prédisposer les patients à l'infection.

Des cas de tuberculose ont été observés dans des études cliniques avec le tériflunomide le métabolite de l'ARAVA. Avant de lancer ARAVA, tous les patients doivent être dépistés pour une infection active et inactive (latente) tuberculose conformément aux tests de diagnostic couramment utilisés. L'ARAVA n'a pas été étudiée chez des patients présentant un écran de tuberculose positif et la sécurité de l'ARAVA chez les personnes infectées par la tuberculose latente est inconnue. Les patients testant positif dans le dépistage de la tuberculose doivent être traités par une pratique médicale standard avant le traitement par ARAVA et surveillée soigneusement pendant le traitement ARAVA pour une éventuelle réactivation de l'infection.

La pancytopénie agranulocytose et la thrombocytopénie ont été signalées chez les patients recevant de l'ARAVA seul. Ces événements ont été signalés le plus fréquemment chez les patients qui ont reçu un traitement concomitant avec du méthotrexate ou d'autres agents immunosuppresseurs ou qui avaient récemment arrêté ces thérapies; Dans certains cas, les patients avaient des antécédents antérieurs d'une anomalie hématologique significative.

Les patients prenant de l'ARAVA devraient avoir le nombre de globules blancs plaquettaire et l'hémoglobine ou l'hématocrite surveillé au départ et mensuellement pendant six mois après le début du traitement et toutes les 6 à 8 semaines par la suite. S'il est utilisé avec du méthotrexate concomitant et / ou d'autres agents immunosuppresseurs potentiels, la surveillance chronique devrait être mensuelle. Si des preuves de suppression de la moelle osseuse se produisent chez un patient en train de prendre un traitement Arava avec Arava et effectuer une procédure d'élimination de médicament accélérée pour réduire la concentration plasmatique du tériflunomide de métabolite actif arava [voir [voir Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ].

Dans toute situation dans laquelle la décision est prise de passer de l'ARAVA à un autre agent antirhumatismal avec un potentiel connu de suppression hématologique, il serait prudent de surveiller la toxicité hématologique car il y aura un chevauchement d'exposition systémique aux deux composés.

Syndrome de Stevens-Johnson

Des cas rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique et de réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) ont été signalés chez les patients recevant de l'arava. Si un patient prenant Arava développe l'une de ces conditions, arrêtez le traitement d'Arava et effectuez une procédure d'élimination de médicament accélérée [voir Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ].

Ulcères de la peau

Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients pendant le traitement avec du léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflude est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré l'arrêt approprié du léflunomide et une procédure d'élimination de médicament accélérée doit être envisagée [voir Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ]. The decision to resume leflunomide following skin ulcers should be based on clinical judgment of adequate wound healing.

Malignité et troubles lymphoprolifératifs

Le risque de malignité, en particulier les troubles lymphoprolifératifs, augmente avec l'utilisation de certains médicaments par immunosuppression. Il existe un potentiel d'immunosuppression avec Arava. Aucune augmentation apparente de l'incidence des tumeurs malignes et des troubles lymphoprolifératifs n'a été signalée dans les essais cliniques de l'ARAVA, mais des doses plus importantes et des études à plus long terme seraient nécessaires pour déterminer s'il existe un risque accru de tumeur maligne ou de troubles lymphoprolifératifs avec Arava.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été signalés chez les patients recevant de l'ARAVA et dans des études cliniques avec le tériflunomide le métabolite actif du léflunomide. La plupart des patients ont récupéré après l'arrêt du traitement, mais certains patients présentaient des symptômes persistants. Âge âgé de plus de 60 ans, les médicaments neurotoxiques concomitants et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient prenant de l'ARAVA développe une neuropathie périphérique, envisagez d'arrêter la thérapie ARAVA et d'effectuer une procédure d'élimination de médicament accélérée [voir Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ].

Maladie pulmonaire interstitielle

La maladie pulmonaire interstitielle et l'aggravation de la maladie pulmonaire interstitielle préexistante ont été signalées pendant le traitement par Arava et ont été associées à des résultats mortels [voir Effets indésirables ]. The risk of Chariot-associated interstitial lung disease is increased in patients with a history of interstitial lung disease. Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder that may occur acutely at any time during therapy et has a variable clinical presentation. New onset or worsening pulmonary symptoms such as toux et Dyspnée with or without associated fever may be a reason for discontinuation of Chariot therapy et for further investigation as appropriate. If discontinuation of Chariot is necessary consider performing an accelerated drug elimination procedure [voir Procédure d'élimination accélérée de l'ARAVA et de son métabolite actif ].

Vaccinations

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations pendant le traitement ARAVA. La vaccination avec des vaccins vivants n'est cependant pas recommandée. La longue demi-vie du métabolite actif de l'Arava doit être prise en compte lors de la contemplation de l'administration d'un vaccin en direct après l'arrêt de l'Arava.

Surveillance de la pression artérielle

Dans les études contrôlées par placebo avec le métabolite actif des élévations du tériflunomide d'arava de la pression artérielle, ont été observées chez certains sujets. La pression artérielle doit être vérifiée avant de commencer le traitement avec Arava et surveillée périodiquement par la suite [voir Effets indésirables ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée dans un essai biologique de 2 ans chez le rat à des doses orales de léflunomide jusqu'à la dose maximale tolérée de 6 mg / kg (environ 1/40 l'exposition systémique maximale du tériflunomide humain basée sur l'AUC). Cependant, les souris mâles dans un essai biologique à 2 ans ont montré une incidence accrue dans le lymphome à une dose orale de 15 mg / kg la dose la plus élevée étudiée (1,7 fois l'exposition humaine au tériflunomide sur la base de l'ASC). Les souris femelles dans la même étude présentaient une incidence accrue liée à la dose d'adénomes et de carcinomes bronchoalvéolaires combinés à partir de 1,5 mg / kg (environ 1/10 l'exposition humaine au tériflunomide basée sur l'AUC). L'importance des résultats chez la souris par rapport à l'utilisation clinique de l'ARAVA n'est pas connue.

Le leflunomide n'était pas mutagène dans le test AMES le test de synthèse d'ADN imprévu ou dans le test de mutation du gène HGPRT. De plus en vain test de micronucléus de souris ou dans le en vain Test cytogène des cellules de la moelle osseuse du hamster chinois. Cependant, la 4-trifluorométhylaniline (TFMA), un métabolite mineur du léflunomide a été mutagène dans le test Ames et dans le test de mutation du gène HGPRT et a été clastogène dans le in vitro Dosage d'aberration chromosomique des cellules du hamster chinois. La TFMA n'était pas clastogène dans le en vain test de micronucléus de souris ou dans le en vain Test cytogène des cellules de la moelle osseuse du hamster chinois.

Le leflunomide n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats mâles ou femelles à des doses orales jusqu'à 4,0 mg / kg (environ 1/30 l'exposition humaine au tériflunomide basée sur l'AUC) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à l'ARAVA pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé et les patients sont encouragés à signaler les grossesses en appelant le 1-877-311-8972 ou en visitant https://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.

Résumé des risques

Chariot is contraindicated for use in pregnant women because of the potential for fetal harm. In animal reproduction studies oral administration of leflunomide during organogenesis at a dose of 1/10 of et equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) based on AUC respectively in rats et rabbits caused teratogenicity (rats et rabbits) et embryo-lethality (rats) [voir Données ]. Grossesse exposure registry data are not available at this time to inform the presence or absence of drug-associated risk with the use of Chariot during pregnancy.

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Le risque de fond dans la population générale américaine des principaux malformations congénitales est de 2% à 4% et de fausse couche est de 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant ce médicament, arrêtez un traitement avec Arava, informez le patient du risque potentiel d'un fœtus et effectuez la procédure d'élimination de médicament accélérée pour atteindre des concentrations de tériflunomide de moins de 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Considérations cliniques

Réactions indésirables fœtales / néonatales

L'abaissement de la concentration plasmatique du tériflunomide de métabolites actifs en instituant une procédure d'élimination de médicament accélérée dès que la grossesse est détectée peut diminuer le risque pour le fœtus de l'ARAVA. La procédure d'élimination accélérée du médicament comprend la vérification que la concentration plasmatique du tériflunomide est inférieure à 0,02 mg / L [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-fœtal, les rats enceintes ont administré du léflunomide pendant l'organogenèse des jours 7 à 19 à 19 à une dose d'environ 1/10 de la MRHD (sur une base AUC à une dose orale maternelle de 15 mg / kg) les effets teratogènes ont été observés notamment anophthalmia ou microphthalmie et hydroéphale interne. Dans ces conditions d'exposition, le léflunomide a également provoqué une diminution du poids corporel maternel et une augmentation de l'embryolethalité avec une diminution du poids corporel fœtal pour les fœtus survivants. Dans une étude de développement embryo-fœtal, les lapins enceintes ont administré du leflunomide pendant l'organogenèse des jours 6 à 18 à la gestation à une dose approximativement équivalente à la MRHD (sur une base AUC à une dose orale maternelle de 10 mg / kg), une découverte tératogène de sterles dysplasiques fusionnés a été observée. Le leflunomide n'était pas tératogène chez le rat et les lapins à des doses respectivement d'environ 1/150 et 1/10 de la MRHD (sur une base AUC à une dose orale maternelle de 1 mg / kg chez les rats et les lapins).

Dans une étude de développement pré et postnatal lorsque des rats femelles ont été traités avec du léflunomide à une dose qui était d'environ 1/100 du MRHD (sur une base AUC à une dose maternelle de 1,25 mg / kg) commençant 14 jours avant l'accouplement et la poursuite jusqu'à la fin de la lacs, la survie des dépouvoirs a été marquée (plus de 90%) dans la survie postnatale.

Lactation

Résumé des risques

Les études de lactation clinique n'ont pas été menées pour évaluer la présence de l'arava dans le lait maternel les effets de l'arava sur l'enfant allaité ou les effets de l'ARAVA sur la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez un nourrisson allaité d'Arava conseille à une femme infirmière de cesser l'allaitement pendant le traitement avec Arava.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Chariot may cause fetal harm if administered during pregnancy [voir Grossesse ].

pommade à l'acétonide triamcinolone pour les piqûres de bug

Grossesse Testing

Exclure la grossesse avant le début du traitement avec de l'ARAVA chez les femmes de potentiel reproducteur. Conseiller les femmes pour informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé si la grossesse se produit ou est suspectée pendant le traitement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Grossesse ].

Contraception

Femelles

Femelles of reproductive potential should use effective contraception while taking Chariot. If Chariot is discontinued use of contraception should be continued until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL the level expected to have minimal fetal risk based on animal data).

Femelles of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Chariot et undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Grossesse ].

Hommes

Tériflunomide Le métabolite actif de l'arava est détecté dans le sperme humain. Des études animales pour évaluer spécifiquement le risque de toxicité fœtale médiée par les mâles n'ont pas été menées. Pour minimiser les risques possibles, les hommes ne souhaitant pas adhérer à un enfant et leurs partenaires féminins devraient utiliser une contraception efficace. Les hommes souhaitant faire père un enfant doivent interrompre l'utilisation d'Arava et subir une procédure d'élimination accélérée ou attendre la vérification que la concentration plasmatique du tériflunomide est inférieure à 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'ARAVA chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de l'ARAVA dans le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile (JIA) ont été évaluées dans une seule essai multicentrique à double vol en double aveugle chez 94 patients pédiatriques (randomisation 1: 1) avec une arthrite idiopathique américaine en cours de cours américain (JIA). Dans cette population, le traitement à l'arava s'est avéré ne pas être efficace.

La sécurité de l'ARAVA a été étudiée chez 74 patients atteints de cours polyarticulaire JIA âgée de 3 à 17 ans (47 patients de l'étude à commande active et 27 d'une étude de sécurité et de pharmacocinétique en plein air). Les événements indésirables les plus courants comprenaient des douleurs abdominales diarrhée nausées vomissements buccaux ulcères infections des voies respiratoires supérieures alopécies allopecia casse-tête et étourdissements. Les événements indésirables moins courants comprenaient l'hypertension d'anémie et la perte de poids. Quatorze patients pédiatriques ont connu des élévations ALT et / ou AST neuf entre 1,2 et 3 fois la limite supérieure de la normale et cinq entre 3 et 8 fois la limite supérieure de la normale.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de sujets dans des essais cliniques contrôlés (essais 1 2 et 3) des sujets Arava 234 étaient de 65 ans et plus [voir Études cliniques ]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects et younger subjects et other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly et younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in patients over 65.

Trouble hépatique

Des études dédiées sur l'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du léflude n'ont pas été menées. Étant donné la nécessité de métaboliser le léflunomide dans l'espèce active, le rôle du foie dans l'élimination / recyclage des médicaments et le risque possible d'augmentation de la toxicité hépatique L'utilisation de l'ARAVA chez les patients souffrant de troubles hépatiques n'est pas recommandée.

Trouble rénal

Des études dédiées sur l'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique de léflunomide n'ont pas été menées. Étant donné que le rein joue un rôle important dans l'élimination des médicaments, la prudence doit être utilisée lorsque l'ARAVA est administrée à ces patients.

Informations sur la surdose pour Arava

Il y a eu des rapports de surdosage chronique chez les patients prenant de l'arava à la dose quotidienne jusqu'à cinq fois la dose quotidienne recommandée et des rapports de surdose aiguë chez les adultes et les enfants. Les événements indésirables étaient conformes au profil de sécurité pour Arava [voir Effets indésirables ]. The most frequent adverse events observed were diarrhée abdominal pain leukopenia anemia et elevated liver function tests.

En cas de surdose ou de toxicité significatif, effectuer une procédure d'élimination accélérée de médicament pour accélérer l'élimination [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Des études avec l'hémodialyse et le CAPD (dialyse péritonéale ambulatoire chronique) indiquent que le tériflunomide le métabolite primaire du leflunomide n'est pas dialysable [voir Pharmacologie clinique ].

Contre-indications pour Arava

Chariot is contraindicated in:

• Femmes enceintes. L'arava peut causer un préjudice fœtal. Si une femme tombe enceinte en prenant ce médicament, arrêtez Arava, informez le patient du risque potentiel pour le fœtus et commencez une procédure d'élimination du médicament [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Les patients atteints d'hypersensibilité connue au léflunomide ou à l'une des autres composantes de l'ARAVA. Les réactions connues incluent l'anaphylaxie [voir Effets indésirables ].
• Patients traités par tériflunomide [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Arava

Mécanisme d'action

Le leflunomide est un agent immunomodulatoire d'isoxazole qui inhibe la dihydroorotate déshydrogénase (une enzyme mitochondriale impliquée dans la synthèse de novo pyrimidine) et a une activité antiproliférative. Plusieurs en vain et in vitro Les modèles expérimentaux ont démontré un effet anti-inflammatoire.

Pharmacocinétique

Après l'administration orale, le léflunomide est métabolisé en un tériflunomide métabolite actif qui est responsable de la totalité de la liflunomide en vain activité. Les concentrations plasmatiques du léflunomide du médicament parent ont parfois été observées à de très faibles concentrations. Les études de la pharmacocinétique du léflunomide ont principalement examiné les concentrations plasmatiques du tériflunomide métabolite actif.

Absorption

Après l'administration orale, les concentrations de tériflunomide de pointe se sont produites entre 6 et 12 heures après le dosage. En raison de la très longue demi-vie du tériflunomide (18-19 jours), une dose de chargement de 100 mg pendant 3 jours a été utilisée dans des études cliniques pour faciliter la réalisation rapide des concentrations de tériflunomide à l'état d'équilibre. Sans dose de chargement, on estime que la réalisation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre nécessiterait environ deux mois de dosage. Les concentrations plasmatiques résultantes suite à la fois à la fois des doses de chargement et à une possibilité de dose clinique continue indiquent que les concentrations plasmatiques du tériflunomide sont proportionnelles à la dose.

Effet de la nourriture

La co-administration de comprimés de léflunomide avec un repas riche en graisses n'a pas eu d'impact significatif sur les concentrations plasmatiques du tériflunomide.

Distribution

Le tériflunomide est largement lié à la protéine plasmatique (> 99%) et est principalement distribué dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 L après une seule administration intraveineuse (IV).

Élimination

Tériflunomide Le métabolite actif du léflunomide a une demi-vie médiane de 18 à 19 jours chez des volontaires sains. L'élimination du tériflunomide peut être accélérée par l'administration de cholestyramine ou de charbon activé. Sans utilisation d'une procédure d'élimination de médicament accélérée, il peut prendre jusqu'à 2 ans pour atteindre des concentrations plasmatiques de tériflunomide inférieures à 0,02 mg / L en raison de la variation individuelle de la clairance du médicament [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide) the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h.

Métabolisme

In vitro Les études d'inhibition dans les microsomes hépatiques humains suggèrent que le cytochrome P450 (CYP) 1A2 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. En vain Le leflunomide est métabolisé en une seule primaire (tériflunomide) et de nombreux métabolites mineurs. In vitro Le tériflunomide n'est pas métabolisé par le CYP450 ou les enzymes de flavine monoamine oxydase. Le composé parent est rarement détectable dans le plasma.

Excrétion

Tériflunomide Le métabolite actif du léflunomide est éliminé par l'excrétion biliaire directe du médicament inchangé ainsi que par l'excrétion rénale des métabolites. Plus de 21 jours, 60,1% de la dose administrée est excrétée via des excréments (37,5%) et de l'urine (22,6%). Après une procédure d'élimination accélérée avec la cholestyramine, 23,1% supplémentaires ont été récupérées (principalement dans les excréments).

Des études avec l'hémodialyse et le CAPD (dialyse péritonéale ambulatoire chronique) indiquent que le tériflunomide n'est pas dialysable.

Populations spécifiques

Genre

Genre has not been shown to cause a consistent change in the en vain Pharmacocinétique du tériflunomide.

Fumeur

Une analyse pharmacocinétique basée sur la population des données des essais cliniques indique que les fumeurs ont une augmentation de 38% de l'autorisation par rapport aux non-fumeurs; Cependant, aucune différence d'efficacité clinique n'a été observée entre les fumeurs et les non-fumeurs.

Qu'est-ce que les médicaments Xanax utilisés pour

Études d'interaction médicamenteuse

Des études d'interaction médicamenteuses ont été menées avec à la fois avec de l'ARAVA (léflunomide) et avec son tériflunomide métabolite actif où le métabolite a été directement administré aux sujets de test.

L'effet potentiel des autres médicaments sur Arava

• CYP et inducteurs de transporteur puissants:

  Après l'administration concomitante d'une seule dose d'arava aux sujets recevant de multiples doses de pics de rifampin teriflunomide, a augmenté (~ 40%) sur ceux observés lorsque l'arava a été donnée seule [voir Interactions médicamenteuses ].

• Un en vain L'étude d'interaction avec l'arava et la cimétidine (inhibiteur du CYP faible non spécifique) a démontré un manque d'impact significatif sur l'exposition au tériflunomide.

L'effet potentiel de l'arava sur d'autres médicaments

Il y a eu une augmentation du repaglinide moyen CMAX et AUC (1,7 et 2,4 fois respectivement) après des doses répétées de tériflunomide et une dose unique de 0,25 mg de repaglinide suggérant que le tériflunomide est un inhibiteur du CYP2C8 en vain . L'ampleur de l'interaction pourrait être plus élevée à la dose de repaglinide recommandée [voir Interactions médicamenteuses ].

Les doses répétées de tériflunomide ont diminué le CMAX moyen et l'ASUC de caféine de 18% et 55% suggérant respectivement que le tériflunomide peut être un faible inducteur du CYP1A2 en vain .

Il y a eu une augmentation du cefaclor moyen CMAX et de l'ASC (1,43 et 1,54 fois respectivement) après des doses répétées de tériflunomide suggérant que le tériflunomide est un inhibiteur du transporteur d'anion organique 3 (OAT3) en vain [voir Interactions médicamenteuses ].

Il y a eu une augmentation de la rosuvastatine moyenne CMAX et de l'ASC (2,65 et 2,51 fois respectivement) après des doses répétées de tériflunomide suggérant que le tériflunomide est un inhibiteur du transporteur BCRP et de l'anion organique transportant le polypeptide 1B1 et 1B3 (OATP1B1 / 1B3) [voir le polypeptide 1b1 et 1b3 (OATP1B1 / 1B3) [voir le polypeptide 1B1 et 1B3 (OATP1B1 / 1B3) [voir le polypeptide 1B1 et 1B3 (OATP1B1 / 1B3) [voir le polypeptide 1B1 et 1B3 (OATP1B1 / 1B3) [VOIR Interactions médicamenteuses ].

Il y a eu une augmentation de l'éthinylestradiol CMAX et de l'AUC0-24 (1,58 et 1,54 fois respectivement) et le lévonorgestrel CMAX et AUC0-24 (1,33 et 1,41 fois respectivement) après des doses répétées de tériflunomide [voir Interactions médicamenteuses ].

• Substrats CYP2C8
• Substrats CYP1A2
• Substrats OAT3
• Substrats BCRP et OATP1b1 / 1b3
• Contraceptifs oraux
• Le tériflunomide n'a pas affecté la pharmacocinétique du bupropion (un substrat du CYP2B6) Midazolam (un substrat du CYP3A4) S-Warfarine (substrat CYP2C9) et un substrat CYP2C19) et le métoprolol (un substrat CYP2D6).

Études cliniques

L'efficacité de l'arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (RA) a été démontrée dans trois essais contrôlés montrant une réduction des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structurels. Dans deux essais contrôlés par placebo, l'efficacité a été démontrée pour une amélioration de la fonction physique. Dans ces essais, l'efficacité a été évaluée par:

Réduction des signes et symptômes

Le soulagement des signes et des symptômes a été évalué à l'aide de l'American College of Rhumatology (ACR) 20 Responder Index Un composite de mesures de laboratoire clinique et fonctionnelle dans la polyarthrite rhumatoïde. Un intervenant ACR20 est un patient qui a eu une amélioration ≥20% des dénombrements articulaires tendres et gonflés et dans 3 des 5 critères suivants: Médecte d'évaluation du patient global Mesure fonctionnelle de la capacité fonctionnelle (Questionnaire d'évaluation de la santé modifiée [MHAQ]) Échelle de douleur analogique visuelle et taux de sédimentation des érythrocytes ou protéine CE. Un répondeur ACR20 au point final est un patient qui a terminé l'étude et était un répondeur ACR20 à la fin de l'étude.

Inhibition des dommages structurels

L'inhibition des dommages structurels par rapport au contrôle a été évaluée en utilisant le score net Un score composite d'érosions aux rayons X et de rétrécissement de l'espace conjoint dans les mains / poignets et les avantages antérieurs.

Amélioration de la fonction physique

L'amélioration de la fonction physique a été évaluée à l'aide du questionnaire sur l'évaluation de la santé (HAQ) et de la forme abrégée de l'enquête sur les résultats médicaux (SF-36).

In all ARAVA trials participants of at least 18 years of age and in ARA functional class of I II or III received an initial loading dose of 100 mg leflunomide per day for three days followed by 20 mg per day thereafter.

Les critères d'exclusion comprenaient des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au médicament de l'étude; Les femmes enceintes ou allaitées et les hommes ou les femmes de l'âge de l'enfant et du potentiel qui n'avaient pas reçu de contraceptifs pendant au moins 4 semaines avant d'entrer dans l'étude et à maintenir tout au long de l'étude et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement; Les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire ont altéré la fonction rénale ou une insuffisance cardiaque hépatique de coagulation congénitale ou acquise d'immunodéficience ou des antécédents de lésions traumatiques majeures récentes; et les patients prenant des médicaments concomitants intra-articulaires ou systémiques qui pourraient affecter l'innocuité et / ou l'efficacité du médicament de l'étude.

Procès 1

Procès 1 a 2-year study retomized 482 patients with active RA of at least 6 months duration to leflunomide 20 mg/day (n = 182) methotrexate 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 182) or placebo (n = 118). All patients received folate 1 mg BID. The primary analysis was at 52 weeks with blinded treatment to 104 weeks.

Dans l'ensemble, 235 des 508 patients traités randomisés (482 dans l'analyse des données primaires et 26 patients supplémentaires) ont continué à un deuxième mois de traitement en double aveugle (98 Leflunomide 101 Methotrexate 36 placebo). La dose de leflunomide s'est poursuivie à 20 mg / jour et la dose de méthotrexate pourrait être augmentée à un maximum de 20 mg / semaine. Au total, 190 patients (83 Leflunomide 80 méthotrexate 27 ont terminé 2 ans de traitement en double aveugle.

Procès 2

Procès 2 retomized 358 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 133) sulfasalazine 2.0 g/day (n = 133) or placebo (n = 92). Treatment duration was 24 weeks. Un extension of the study was an optional 6-month blinded continuation of Procès 2 without the placebo arm resulting in a 12-month comparison of leflunomide et sulfasalazine.

Sur les 168 patients qui ont terminé 12 mois de traitement, 146 patients (87%) ont participé à une étude d'extension d'un an sur un traitement actif en double aveugle; (60 Leflunomide 60 sulfasalazine 26 Placebo / sulfasalazine). Les patients ont continué sur la même dose quotidienne de léflunomide ou de sulfasalazine qu'ils avaient pris à l'achèvement de l'essai 2. Au total, 121 patients (53 Leflunomide 47 sulfasalazine 21 placebo / sulfasalazine) ont terminé les 2 années de traitement en double aveugle.

Procès 3

Procès 3 retomized 999 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 501) or methotrexate at 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 498). Folate supplementation was used in 10% of patients. Treatment duration was 52 weeks.

Sur les 736 patients qui ont terminé 52 semaines de traitement dans l'essai d'étude 3 612 (83%) sont entrés dans l'étude d'extension en double aveugle en 1 an (292 Leflunomide 320 méthotrexate). Les patients ont continué sur la même dose quotidienne de léflunomide ou de méthotrexate qu'ils avaient pris à l'achèvement de l'essai 3. Il y avait 533 patients (256 Leflunomide 277 méthotrexate) qui ont effectué 2 ans de traitement en double aveugle.

Résultats des essais cliniques

Que se passe-t-il si vous reniflez l'ibuprofène

Réponse clinique

Le répondeur ACR20 aux taux de point final est illustré à la figure 1. L'arava était statistiquement significativement supérieure au placebo dans la réduction des signes et symptômes de la PR par l'analyse d'efficacité primaire ACR20 répondant au point final dans l'essai d'étude 1 (au point final principal de 12 mois) et l'essai 2 (au point final de 6 mois). ACR20 Responder aux taux de point final avec traitement ARAVA était cohérent dans les études 6 et 12 mois (41% -49%). Aucune différence cohérente n'a été démontrée entre le léflunomide et le méthotrexate ou entre le leflunomide et la sulfasalazine. L'effet du traitement à l'ARAVA était évident par 1 mois stabilisé de 3 à 6 mois et s'est poursuivi tout au long du traitement, comme le montre la figure 1.

Figure 1: Pourcentage des répondeurs ACR20 à un point final chez les patients atteints de PR active dans les essais 1 2 et 3

Figure 2: ACR20 intervenants au fil du temps chez les patients atteints de PR active dans l'essai 1 *

* Dernière observation reportée.

Les répondants ACR50 et ACR70 sont définis de manière analogue au répondeur ACR 20 mais utilisent respectivement 50% ou 70% (tableau 3). Le changement moyen pour les composants individuels de l'indice du répondeur ACR est indiqué dans le tableau 4.

Tableau 3: Résumé des taux de réponse de l'ACR chez les patients atteints de PR active dans les essais 1 2 et 3 *

Le tableau 4 montre les résultats des composants des critères de réponse de l'ACR pour l'essai 1 essai 2 et essai 3. Arava était significativement supérieur au placebo dans toutes les composants des critères de réponse de l'ACR dans l'essai d'étude 1 et l'essai 2. En outre, ARAVA était significativement supérieure au placebo dans l'amélioration de la rigidité matinale du matin, une mesure de l'activité de la maladie RA non incluse dans les critères de réponse ACR. Aucune différence cohérente n'a été démontrée entre Arava et les comparateurs actifs.

Tableau 4: Changement moyen des composants de l'indice de répondeur ACR chez les patients atteints de PR active dans les essais 1 2 et 3 *

Maintenance de l'effet

Après avoir terminé 12 mois de traitement, les patients poursuivant le traitement de l'étude ont été évalués pendant 12 mois supplémentaires de traitement en double aveugle (période totale de traitement de 2 ans). Les taux de répondeur ACR à 12 mois ont été maintenus sur 2 ans chez la plupart des patients poursuivant une deuxième année de traitement.

L'amélioration par rapport à la référence dans les composantes individuelles des critères de répondeur de l'ACR a également été maintenue chez la plupart des patients au cours de la deuxième année de traitement ARAVA dans les trois essais.

Réponse radiographique

Le passage de la ligne de base au point final dans la progression de la maladie structurelle, mesuré par le score de rayons X nette, est affiché sur la figure 3. L'arava était statistiquement significativement supérieure au placebo dans l'inhibition de la progression de la maladie par le score pointu. Aucune différence cohérente n'a été démontrée entre le léflunomide et le méthotrexate ou entre le leflunomide et la sulfasalazine.

Figure 3: Changement du score net chez les patients atteints de PR active dans les essais 1 2 et 3

L = leflunomide; M = méthotrexate; S = sulfasalazine; P = placebo

Réponse de la fonction physique

Le questionnaire sur l'évaluation de la santé (HAQ) évalue la fonction physique et le degré d'invalidité d'un patient. Le changement moyen par rapport à la ligne de base en capacité fonctionnelle mesuré par l'indice de handicap HAQ (HAQ DI) dans le placebo de 6 et 12 mois et les essais contrôlés actifs est illustré à la figure 4. Arava était statistiquement significativement supérieure au placebo dans l'amélioration de la fonction physique. La supériorité au placebo a été démontrée de manière cohérente dans les huit sous-échelles Haq Di (pansement sur la base de l'hygiène de marche et des activités) dans les deux études contrôlées par placebo.

L'enquête sur les résultats médicaux est courte 36 (SF-36) Un questionnaire générique lié à la qualité de vie aborde en outre la fonction physique. Dans l'essai 1 à 12 mois, Arava a fourni des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo dans le score de résumé des composants physiques (PCS).

Figure 4: Changement de mesure de la capacité fonctionnelle chez les patients atteints de PR active dans les essais 1 2 et 3 *

* tel que mesuré par l'indice handicapé HAQ L = leflunomide M = méthotrexate P = placebo s = sulfasalazine

Maintenance de l'effet

L'amélioration de la fonction physique démontrée à 6 et 12 mois a été maintenue sur deux ans. Chez ces patients, la thérapie continue pour une deuxième année, cette amélioration de la fonction physique mesurée par HAQ et SF-36 (PCS) a été maintenue.

Informations sur les patients pour Arava

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur:

• Du potentiel de préjudice fœtal si l'ARAVA est prise pendant la grossesse.
• Pour informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé si une grossesse se produit ou est suspectée.
• Pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec de l'ARAVA et jusqu'à ce que la concentration plasmatique du métabolite actif (tériflunomide) soit vérifiée à moins de 0,02 mg / L [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à l'arava pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes en soins infirmiers de cesser d'allaiter pendant le traitement avec Arava [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Réactions de peau graves

Conseillez les patients sur la possibilité de rares réactions de peau graves. Demandez aux patients de consulter rapidement des médecins s'ils développent une éruption cutanée des lésions muqueuses ou des ulcères cutanés.

Enquêtes

• Conseiller les patients des effets hépatotoxiques potentiels de l'ARAVA et la nécessité de surveiller les enzymes hépatiques. Demandez aux patients de signaler s'ils développent des symptômes tels que la fatigue inhabituelle des douleurs abdominales ou une ictère.
• Informer les patients qu'ils peuvent développer une baisse de leur nombre de sang et devraient avoir une surveillance hématologique fréquente. Ceci est particulièrement important pour les patients qui reçoivent une autre thérapie immunosuppressive simultanément avec Arava qui a récemment arrêté une telle thérapie avant de commencer le traitement par Arava ou qui ont eu des antécédents d'une anomalie hématologique importante. Demandez aux patients de signaler rapidement s'ils remarquent des symptômes compatibles avec la pancytopénie tels que les ecchymoses faciles ou les saignements infections récurrentes paludaient la paleté de fièvre ou la fatigue inhabituelle.
• Informez les patients des signes d'alerte précoce de la maladie pulmonaire interstitielle et demandez-leur de contacter rapidement leur médecin si ces symptômes apparaissent ou aggravent pendant le traitement.