AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

• Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez la zestorétique dès que possible.
• Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement. Voir AVERTISSEMENTS : Toxicité fœtale.

Description du zestorétique

Zestorétique^® (Lisinopril et hydrochlorothiazide) combine un lisinopril enzymatique de conversion de l'angiotensine et un hydrochlorothiazide diurétique.

Lisinopril Un dérivé du peptide synthétique est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine à longue durée d'action. Il est chimiquement décrit comme (S) -1- [N2- (1-carboxy-3-phénylpropyl) -l-lysyl] -l-proline dihydrate. Sa formule empirique est C₂₁H₃₁N₃O₅ . 2h₂O et sa formule structurelle est:

Le lisinopril est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un poids moléculaire de 441,53. Il est soluble dans l'eau avec parcimonie soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'éthanol.

L'hydrochlorothiazide est le 6-chloro-34-dihydro-2h-124-benzothiadiaiazine-7-sulfonamide 11-dioxyde. Sa formule empirique est C₇H₈CLN₃O₄S₂ Et sa formule structurelle est:

L'hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche ou pratiquement blanche avec un poids moléculaire de 297,72 qui est légèrement soluble dans l'eau mais librement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium.

Zestorétique is available for oral use in three tablet combinations of lisinopril with hydrochlorothiazide: Zestorétique 10-12.5 containing 10 mg lisinopril et 12.5 mg hydrochlorothiazide; Zestorétique 20Reference 12.5 containing 20 mg lisinopril et 12.5 mg hydrochlorothiazide; et Zestorétique 20-25 containing 20 mg lisinopril et 25 mg hydrochlorothiazide.

Ingrédients inactifs

10-12,5 comprimés -Calcium phosphate de magnésium stéarate mannitol rouge ferrique oxyde de maïs amidons de maïs jaune.

20-12,5 comprimés -Calcium phosphate de magnésium stéarate de mannitol amidon de maïs.

20-25 comprimés -Calcium phosphate de magnésium stéarate mannitol rouge ferrique oxyde de maïs amidons jaune oxyde ferrique jaune.

Utilisations pour zestorétique

Zestorétique is indicated for the treatment of hypertension to lower blood pressure. Lowering blood pressure lowers the risk of fatal et non-fatal cardiovascular events primarily strokes et myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including lisinopril et hydrochlorothiazide.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des lignes directrices publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale de la détection et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Ces combinaisons à dose fixe ne sont pas indiquées pour le traitement initial (voir Posologie et administration ).

Dans l'utilisation de la considération zestorétique, il convient de remettre au fait qu'un capopopopropril inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine a provoqué une agranulocytose, en particulier chez les patients atteints d'une trouble rénal ou d'une maladie vasculaire du collagène et que les données disponibles sont insuffisantes pour montrer que le lisinopril n'a pas de risque similaire (voir le risque (voir (voir AVERTISSEMENTS ).

En considérant l'utilisation de zestorétique, il convient de noter que les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un taux plus élevé d'œdème angio-œdème en noir que chez les patients non noirs (voir AVERTISSEMENTS Lisinopril ).

Dosage pour zestorétique

Lisinopril monotherapy is an effective treatment of hypertension in once-daily doses of 10 mg to 80 mg while hydrochlorothiazide monotherapy is effective in doses of 12.5 mg per day to 50 mg per day. In clinical trials of lisinopril/hydrochlorothiazide combination therapy using lisinopril doses of 10 mg to 80 mg et hydrochlorothiazide doses of 6.25 mg to 50 mg the antihypertensive response rates generally increased with increasing dose of either component.

Les effets secondaires (voir AVERTISSEMENTS ) du lisinopril est généralement rare et apparemment indépendant de la dose; Ceux de l'hydrochlorothiazide sont un mélange de phénomènes dépendants de la dose (principalement hypokaliémie) et de phénomènes indépendants de la dose (par exemple la pancréatite), beaucoup plus courants que les seconds. La thérapie avec toute combinaison de lisinopril et d'hydrochlorothiazide peut être associée à des effets secondaires indépendants ou à la dose ou à la dose, mais l'ajout de lisinopril dans les essais cliniques a émoussé l'hypokaliémie normalement observée avec des diurétiques.

Pour minimiser les effets secondaires dose-dépendants, il est généralement approprié de commencer la thérapie combinée qu'après qu'un patient n'a pas réussi à atteindre l'effet souhaité avec la monothérapie.

Titrage dose guidé par effet clinique

Un patient dont la tension artérielle n'est pas contrôlée avec le lisinopril ou le monothérapie par le lisinopril ou l'hydrochlorothiazide peut être transféré au lisinopril / hctz 10/12.5 ou au lisinopril / hctz 20/12.5 en fonction de la dose de monothérapie actuelle. Des augmentations supplémentaires des composantes de l'un ou des deux devraient dépendre de la réponse clinique avec la pression artérielle mesurée à l'intervalle d'interdosage pour garantir qu'il existe un effet antihypertenseur adéquat à l'époque. La dose de l'hydrochlorothiazide ne doit généralement pas augmenter avant que 2 à 3 semaines ne se soient écoulées. Après l'ajout du diurétique, il peut être possible de réduire la dose de lisinopril. Les patients dont la pression artérielle sont adéquatement contrôlés avec 25 mg d'hydrochlorothiazide quotidien mais qui subissent une perte importante de potassium avec ce régime peuvent obtenir un contrôle de pression sanguine similaire ou supérieur sans perturbation d'électrolyte s'ils sont passés au lisinopril / HCTZ 10/12.5.

Chez les patients qui sont actuellement traités avec une hypotension symptomatique diurétique, peuvent se produire parfois après la dose initiale de lisinopril. Le diurétique doit, si possible, être interrompu pendant deux à trois jours avant de commencer la thérapie avec le lisinopril pour réduire la probabilité d'hypotension (voir AVERTISSEMENTS ). If the patient's blood pressure is not controlled with lisinopril alone diuretic therapy may be resumed.

Si le diurétique ne peut pas être interrompu, une dose initiale de 5 mg de lisinopril doit être utilisée sous surveillance médicale pendant au moins deux heures et jusqu'à ce que la pression artérielle se soit stabilisée pendant au moins une heure supplémentaire (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

L'administration concomitante de zestorétique avec des suppléments de potassium substituts de sel de potassium ou diurétiques épargnants en potassium peut entraîner une augmentation du potassium sérique (voir PRÉCAUTIONS ).

Thérapie de remplacement

La combinaison peut être substituée aux composants individuels titrés.

Utilisation dans la déficience rénale

Les schémas thérapeutiques avec le lisinopril / hCTZ n'ont pas besoin de tenir compte de la fonction rénale tant que la clairance de la créatinine du patient est> 30 ml / min / 1,7 m² (créatinine sérique environ ≤3 mg / dL ou 265 μmol / L). Chez les patients présentant des diurétiques en boucle plus grave pour une déficience rénale, les diurétiques sont préférés aux thiazides, donc le lisinopril / hctz n'est pas recommandé (voir AVERTISSEMENTS Réactions anaphylactoïdes pendant l'exposition à la membrane ).

Comment fourni

Zestorétique 10-12.5 Tablets: Les comprimés de biconvex rond à la pêche identifiés avec «141» dégivré d'un côté et «zestorétique» de l'autre côté sont fournis dans des bouteilles de 90 comprimés ( NDC 52427-435-90) et bouteilles de 100 comprimés ( NDC 52427-435-01).

Zestorétique 20-12.5 Tablets : Les comprimés de Biconvex Biconvex blancs identifiés avec `` 142 '' débossés d'un côté et «zestorétique» de l'autre côté sont fournis dans des bouteilles de 90 comprimés ( NDC 52427-436-90) et bouteilles de 100 comprimés ( NDC 52427-436-01).

Zestorétique 20-25 Tablets : Les comprimés de biconvex rond à la pêche identifiés avec 145 débossés d'un côté et «zestorétique» de l'autre côté sont fournis dans des bouteilles de 90 comprimés ( NDC 52427-43790) et bouteilles de 100 comprimés ( NDC 52427-437-01).

Stockage

Conserver à température ambiante contrôlée 20-25 ° C (68-77 ° F) [voir USP]. Protéger de la lumière et de l'humidité excessives.

Distribué par: Almatica Pharma Inc. Pine Brook NJ 07058 USA. Révisé: juillet 2017.

Effets secondaires for Zestoretic

Zestorétique has been evaluated for safety in 930 patients including 100 patients treated for 50 weeks or more.

Dans les essais cliniques présentant des expériences indésirables zestorétiques, a été observée à ce médicament combiné. Les expériences indésirables qui se sont produites ont été limitées à celles qui ont déjà été signalées avec du lisinopril ou de l'hydrochlorothiazide.

Les expériences indésirables cliniques les plus fréquentes dans les essais contrôlés (y compris les extensions de marque ouverte) avec toute combinaison de lisinopril et d'hydrochlorothiazide étaient: les étourdissements (7,5%) maux de tête (5,2%) toux (3,9%) sont la fatigue (3,7%) et les effets orthostatiques (3,2%) qui étaient plus courants que les patients traités par placebo. Les expériences généralement défavorables étaient de nature légère et transitoire, mais voir AVERTISSEMENTS Concernant l'œdème de l'angio et une hypotension ou une syncope excessive. L'arrêt de la thérapie due aux effets néfastes a été nécessaire chez 4,4% des patients principalement en raison de la fatigue de la toux et des crampes musculaires.

Les expériences indésirables se produisant dans plus d'un pour cent des patients traités par du lisinopril plus de l'hydrochlorothiazide dans des essais cliniques contrôlés sont présentés ci-dessous.

Pourcentage des patients en études contrôlées

Les expériences indésirables cliniques se produisant chez 0,3% à 1,0% des patients des essais contrôlés et plus rares, éventuellement des événements liés au médicament signalés dans l'expérience de marketing sont répertoriés ci-dessous:

Corps dans son ensemble: Douleur poitrine Douleur abdominale Syncope de la poitrine Fièvre de la poitrine Infection du virus traumatrice. Cardiovasculaire: Palpitation hypotension orthostatique. Digestif: Crampes gastro-intestinales Constipation de bouche sèche brûlures d'estomac . Musculo-squelette: Douleur arrière Pain d'épaule Douleur du genou Structure Myalgie Pouleur du pied. Nerveux / psychiatrique: Diminution de la libido vertige dépression somnolence. Respiratoire: Congestion nasale froide commune de la grippe bronchite pharyngée de la douleur pharyngée Dyspnée Congestion pulmonaire chronique chronique de la rhinite allergique malngée rharyngé. Peau: Rinçage du prurit d'inflammation cutanée diaphorèse pseudolymphome cutané. Sens spéciaux: Vision floue Otalgie des acouphènes. Urogénital: Infection des voies urinaires.

Œdème de l'angio: Œdème angio larynx a été signalé (voir AVERTISSEMENTS ).

Dans de rares cas, l'œdème intestinal de l'angio-œdème a été signalé dans une expérience post-marketing.

Hypotension: Dans les essais cliniques, les effets indésirables relatifs à l'hypotension se sont produits comme suit: hypotension (1,4%) hypotension orthostatique (0,5%) d'autres effets orthostatiques (3,2%). De plus, une syncope s'est produite chez 0,8% des patients (voir AVERTISSEMENTS ).

Toux: Voir PRÉCAUTIONS - Toux .

Effets secondaires de la lunesta et de l'alcool

Résultats des tests de laboratoire clinique

Électrolytes sériques

(Voir PRÉCAUTIONS ).

Créatinine sanguin d'urée d'urée

Augmentation réversible mineure du sang urée L'azote et la créatinine sérique ont été observés chez les patients souffrant d'hypertension essentielle traitée par zestorétique. Des augmentations plus marquées ont également été signalées et étaient plus susceptibles de se produire chez les patients atteints de sténose de l'artère rénale (voir PRÉCAUTIONS ).

Triglycérides de cholestérol en magnésium de glucose urique et calcium

(Voir PRÉCAUTIONS ).

Hémoglobine et hématocrite

Petites diminutions dans hémoglobine et hematocrit (mean decreases of approximately 0.5 g% et 1.5 vol% respectively) occurred frequently in hypertensive patients treated with Zestorétique but were rarely of clinical importance unless another cause of anemia coexisted. In clinical trials 0.4% of patients discontinued therapy due to anemia.

Tests de la fonction hépatique

Des élévations rarement des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine sérique se sont produites. (Voir AVERTISSEMENTS Échec hépatique ).

D'autres réactions indésirables qui ont été signalées avec les composantes individuelles sont répertoriées ci-dessous:

Lisinopril

Dans les essais cliniques, les effets indésirables qui se sont produits avec le lisinopril ont également été observés avec zestorétique. De plus et puisque le lisinopril a été commercialisé, les effets indésirables suivants ont été signalés avec le lisinopril et doivent être considérés comme des réactions indésirables potentielles pour la zestorétique: Corps dans son ensemble: Réactions anaphylactoïdes (voir AVERTISSEMENTS Réactions anaphylactoïdes pendant l'exposition à la membrane ) malaise œdème œdème facial Pain pelvien Douleur Pain du flanc de douleur Chills; Cardiovasculaire: Infarctus du myocarde à arrêt cardiaque ou accident cérébral Peut-être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir AVERTISSEMENTS Hypotension ) Embolie pulmonaire et infarctus aggravant les arythmies de l'insuffisance cardiaque (y compris la tachycardie tachycardie ventriculaire tachycardie fibrillation auriculaire bradycardie et contractions ventriculaires prématurées) Angine pectoralis transitoire Attacles ischémiques transitoires Digestif: Pancréatite hépatite (hépatocellulaire ou cholestatique jaunisse ) (voir AVERTISSEMENTS Échec hépatique ) la gastrite anorexie flatulence a augmenté la salivation; Endocrine: Diabète sucré sécrétion d'hormones antidiurétiques inappropriées; Hématologique: Cas rares de dépression de la moelle osseuse anémie hémolytique leukopénie / neutropénie et thrombocytopenia have been reported in which a causal relationship to lisinopril can not be excluded; Métabolique: Goutte Déshydratation de perte de poids Gain de poids de surcharge de fluide; Musculo-squelette: Arthrite arthralgia couche douleur de la hanche de la douleur de la douleur de la douleur articulaire de la douleur de la jambe de la jambe Système nerveux / psychiatrique: Antaxie Mémoire Insomnia Insomnie AVC Nervance de nervosité Confusion Neuropathie périphérique (par exemple, l'irritabilité de l'hypersomnie de la paresthésie; altérations de l'humeur (y compris les symptômes dépressifs); hallucinations; Respiratoire: Néoplasme pulmonaire malin Hémoptysie œdème pulmonaire Infiltrats pulmonaires Bronchospasme Asthma Effusion pleurale Pneumonie pneumonite éosinophile sifflement sifflement orthopnée Respiration douloureuse épistaxis la laryngite pharyngite pharyngite rhinorrhée Peau: Urticaria Alopecia Herpès Zoster Photosensibilité Lésions cutanées Infections cutanées Pemphigus érythème psoriasis cas rares cas d'autres réactions cutanées sévères, y compris la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson (la relation causale n'a pas été établie); Sens spéciaux: Perte visuelle Diplopie Photophobie ALTERATION ALTERATION DES PERMANDES OLFACTORIES; Urogénital: Insuffisance rénale aiguë oliguria anuria urémie azotémie progressiste dysfonctionnement rénal (voir PRÉCAUTIONS et Posologie et administration )) Douleurs mammaires de la pyélonéphrite dysurie.

Divers

Un complexe de symptômes a été signalé qui peut inclure un rythme de sédimentation érythrocytaire élevé et une vascularite de fièvre myalgie de l'arthralgie / arthrite éosinophilie et leukocytosis. Éruption cutanée photosensitivity or other dermatological manifestations may occur alone or in combination with these symptoms.

Hydrochlorothiazide

Corps dans son ensemble: Faiblesse; Digestif: Anorexie ictère d'irritation gastrique à l'ordre (ictère cholestatique intrahépatique) (voir AVERTISSEMENTS Échec hépatique ) constipation de la pancréatite sialoadenite; Hématologique: Leukopénie agranulocytose thrombocytopénie anémie aplasique anémie hémolytique; Musculo-squelette: Spasme musculaire; Système nerveux / psychiatrique: Agitation; Rénal: Néphrite interstitielle de la dysfonction rénale de l'insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS )); Peau: Érythème multiforme, y compris la dermatite exfoliative du syndrome de Stevens-Johnson, y compris l'alopécie toxique de la nécrolyse épidermique; Sens spéciaux: Xanthopsia; Hypersensibilité: Purpura Photosensibilité urticaire L'angiite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée) détresse respiratoire, y compris la pneumonite et les réactions anaphylactiques de l'œdème pulmonaire.

Interactions médicamenteuses for Zestoretic

Lisinopril

Hypotension -Patients On Diuretic Therapy

Les patients sous diurétiques et surtout ceux en qui le thérapie diurétique ont été récemment institués peuvent parfois subir une réduction excessive de la pression artérielle après le début du traitement avec le lisinopril. La possibilité d'effets hypotensive avec le lisinopril peut être minimisé en cessant de discontination du diurétique ou en augmentant l'apport en sel avant le début du traitement par le lisinopril. S'il est nécessaire de poursuivre la thérapie d'initiation diurétique avec le lisinopril à une dose de 5 mg par jour et de fournir une supervision médicale étroite après la dose initiale pendant au moins deux heures et jusqu'à ce que la pression artérielle se soit stabilisée pendant au moins une heure supplémentaire (voir AVERTISSEMENTS et Posologie et administration ). When a diuretic is added to the therapy of a patient receiving lisinopril an additional antihypertensive effect is usually observed (Voir Posologie et administration ).

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Chez les patients qui sont appauvris en volume âgés (y compris ceux en thérapie diurétique) ou avec une co-administration de fonction rénale compromise des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2 avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le lisinopril, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë possible. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant du lisinopril et des AINS.

L'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA, y compris le lisinopril, peut être atténué par les AINS.

Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage du RAS avec les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine inhibiteurs de l'ACE ou ALISKIREN est associé à des risques accrus d'hyperkaliémie et aux changements de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie.

L'essai VA Néphron a inscrit 1448 patients avec Diabète de type 2 Le rapport urinaire-albuminto-crétinine élevé et diminué le taux de filtration glomérulaire estimé (DFG 30 à 89,9 ml / min) les ont randomisés en lisinopril ou en placebo sur un fond de thérapie losartan et les suivis pendant une médiane de 2,2 ans. Les patients recevant la combinaison de losartan et de lisinopril n'ont obtenu aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie pour le critère d'évaluation combiné de la maladie rénale ou de la mort de l'État final, mais ont connu une incidence accrue d'hyperkaliémie et une lésion rénale aiguë par rapport au groupe de monothérapie.

En général, évitez l'utilisation combinée des inhibiteurs du RAS surveillent étroitement la fonction rénale de la pression artérielle et les électrolytes chez les patients sous zestorétique et d'autres agents qui affectent le RAS.

Ne co-admencez pas Alikiren avec zestorétique chez les patients diabétiques. Évitez l'utilisation d'Alikiren avec zestorétique chez les patients souffrant de troubles rénaux (DFG <60 ml/min).

Autres agents

Lisinopril has been used concomitantly with nitrates et/or digoxin without evidence of clinically significant adverse interactions. No meaningful clinically important pharmacokinetic interactions occurred when lisinopril was used concomitantly with propranolol digoxin or hydrochlorothiazide. The presence of food in the stomach does not alter the bioavailability of lisinopril.

Agents augmentant le potassium sérique

Lisinopril attenuates potassium loss caused by thiazide-type diuretics. Use of lisinopril with potassium-sparing diuretics (e.g. spironolactone eplerenone triamterene or amiloride) potassium supplements or potassium-containing salt substitutes may lead to significant increases in serum potassium. Therefore if concomitant use of these agents is indicated because of demonstrated hypokalemia they should be used with caution et with frequent monitoring of serum potassium.

Lithium

Lithium toxicity has been reported in patients receiving lithium concomitantly with drugs which cause elimination of sodium including ACE inhibitors. Lithium toxicity was usually reversible upon discontinuation of lithium et the ACE inhibitor. It is recommended that serum lithium levels be monitored frequently if lisinopril is administered concomitantly with lithium.

MTOR (cible des mammifères des inhibiteurs de la rapamycine)

Les patients recevant de la co-administration de l'inhibiteur de l'ECA et du traitement inhibiteur de mTOR (par exemple le thérapie de Temsirolimus sirolimus everolimus) peuvent être à risque accru de l'œdème de l'angio. (voir AVERTISSEMENTS )

Inhibiteurs de la néprilysine

Les patients prenant des inhibiteurs concomitants de la néprilysine peuvent être à risque accru de l'œdème de l'angio. (voir AVERTISSEMENTS )

Hydrochlorothiazide

Lorsqu'il est administré simultanément, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques.

Barbituriques d'alcool ou stupéfiants -Potentiation de l'hypotension orthostatique peut se produire.

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline) -Dosage ajusté du médicament antidiabétique peut être nécessaire.

Autres médicaments antihypertenseurs -FEE ADDITIF OU POCENTIATION.

Résines de cholestyramine et de cistipol - L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines d'échange anionique. Les doses uniques de résines de cholestyramine ou de corostipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption du tractus gastro-intestinal jusqu'à 85% et 43% respectivement.

Corticostéroïdes ACTH -Péplétion d'électrolyte intensifiée en particulier l'hypokaliémie.

Amines de presse (par exemple la norépinéphrine) -La diminution de la réponse réduite aux amines de presseur mais pas suffisante pour empêcher leur utilisation.

Défenser les muscles squelettiques non dépolarisants (par exemple la tubocurarine) -Les réactivité accrue possible au relaxant musculaire.

Lithium -Don ne devrait pas être généralement donné avec les diurétiques. Les agents diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité de lithium. Reportez-vous à l'insert de package pour les préparations de lithium avant d'utiliser de telles préparations avec zestorétique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens -En certains patients, l'administration d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdal peut réduire les effets diurétiques natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques d'épargne en potassium en boucle et de thiazide. Par conséquent, lorsque des agents anti-inflammatoires zestorétiques et non stéroïdiens sont utilisés concomitamment, le patient doit être observé de près pour déterminer si l'effet souhaité de la zestorétique est obtenu.

Or

Les réactions nitritoïdes (les symptômes comprennent des vomissements et une hypotension de nausées et une hypotension) ont rarement été signalé chez les patients sous traitement avec de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement par inhibiteur de l'ECA concomitant, y compris la zestorétique.

Avertissements for Zestoretic

Lisinopril

Anaphylactoïde et éventuellement réactions

Vraisemblablement, parce que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine affectent le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris les patients bradykinines endogènes recevant des inhibiteurs de l'ECA (y compris la zestorétique) peuvent être soumis à une variété de réactions indésirables dont certains sont graves.

Œdème de la tête et du cou

Œdème angio larynx has been reported in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors including lisinopril. This may occur at any time during treatment. ACE inhibitors have been associated with a hauter rate of angioedema in black than in nonblack patients. Zestorétique should be promptly discontinued et the appropriate therapy et monitoring should be provided until complete et sustained resolution of signs et symptoms has occurred. Even in those instances where gonflement of only the tongue is involved without respiratory distress patients may require prolonged observation since treatment with antihistamines et corticostéroïdes may not be sufficient. Very rarely fatalities have been reported due to angioedema associated with laryngeal edema or tongue edema. Patients with involvement of the tongue glottis or larynx are likely to experience airway obstruction especially those with a history of airway surgery. Lorsqu'il y a une implication de la langue de la glotte ou du larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies respiratoires à une solution d'épinéphrine sous-cutanée 1: 1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et / ou des mesures nécessaires pour garantir une voie aérienne brevetée doivent être fournies (voir (voir (voir Effets indésirables ).

Les patients recevant de la co-administration de l'inhibiteur de l'ECA et de l'inhibiteur mTOR (cible mammifère de la rapamycine) (par exemple le thérapie de Temsirolimus sirolimus everolimus) ou un inhibiteur de la néprilysine peuvent être à risque accru de certificat (voir (voir PRÉCAUTIONS ).

Œdème intestinal

Un œdème angio-œdème intestinal a été signalé chez les patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients ont présenté des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); Dans certains cas, il n'y avait pas d'histoires antérieurs d'œdème facial et d'estéème c-1 et les niveaux d'estérase étaient normaux. L'œdème de l'angio a été diagnostiqué par des procédures telles que la tomodensitométrie abdominale ou l'échographie ou à la chirurgie et les symptômes résolues après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. L'œdème de l'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l'ECA présentant des douleurs abdominales.

Les patients présentant des antécédents d'œdème angio-œdème non lié au traitement des inhibiteurs de l'ECA peuvent être à un risque accru d'œdème de l'Enthémat Indications et Contre-indications ).

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Deux patients subissant un traitement désensibilisant avec du venin d'hyménoptères tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont soutenu des réactions anaphylactoïdes mortelles.

Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement refusés, mais ils ont réapparu lors d'une recharte par inadvertance.

Réactions anaphylactoïdes pendant l'exposition à la membrane

Les produits combinés contenant du thiazide ne sont pas recommandés chez les patients souffrant de dysfonctionnement rénal sévère. Des réactions anaphylactoïdes soudaines et potentiellement mortelles ont été rapportées chez certains patients dialysés avec des membranes à flux élevé (par exemple AN69^{® *}*) and treated concomitantly with an ACE inhibitor. In such patients dialysis must be stopped immediately and aggressive therapy for anaphylactoid reactions must be initiated. Symptoms have not been relieved by antihistamines in these situations. In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent. Anaphylactoid reactions have also been reported in patients undergoing low-density lipoprotein apheresis with dextran sulfate absorption.

Hypotension And Related Effects

Une hypotension excessive a été rarement observée chez des patients hypertendus non compliqués, mais est une conséquence possible de l'utilisation du lisinopril chez des personnes appauvries en sel / volume telles que celles traitées vigoureusement avec des diurétiques ou des patients sous dialyse (voir Interactions médicamenteuses et Effets indésirables ).

La syncope a été signalée chez 0,8% des patients recevant une zestorétique. Chez les patients souffrant d'hypertension recevant du lisinopril seul, l'incidence de la syncope était de 0,1%. L'incidence globale de la syncope peut être réduite par le titrage approprié des composants individuels (voir Interactions médicamenteuses Effets indésirables et Posologie et administration ).

Chez les patients atteints insuffisance cardiaque congestive Avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension excessive a été observée et peut être associée à l'oligurie et / ou à une azotémie progressive et rarement à une insuffisance rénale aiguë et à une mort. En raison de la baisse potentielle de la pression artérielle dans ces patients, la thérapie doit être lancée sous une supervision médicale très étroite. Ces patients doivent être suivis de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de lisinopril et / ou de diurétique est augmentée. Des considérations similaires s'appliquent aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident cérébrovasculaire.

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Si l'hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, recevez une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à d'autres doses qui peuvent généralement être données sans difficulté une fois que la pression artérielle a augmenté après l'expansion du volume.

Leucopénie / neutropénie / agranulocytose

Il a été démontré que un autre inhibiteur de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, il a été démontré que la dépression de l'agranulocytose et de la moelle osseuse rarement chez les patients non compliqués, mais plus fréquemment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, surtout s'ils ont également une maladie vasculaire de collagène. Les données disponibles des essais cliniques de lisinopril sont insuffisantes pour montrer que le lisinopril ne provoque pas de l'agranulocytose à des taux similaires. L'expérience de marketing a révélé de rares cas de leukopénie / neutropénie et de dépression de la moelle osseuse dans laquelle une relation causale avec le lisinopril ne peut pas être exclue. La surveillance périodique du nombre de globules blancs chez les patients atteints de maladies vasculaires de collagène et de maladies rénales doit être prise en compte.

Échec hépatique

Les inhibiteurs rarement des ACE ont été associés à un syndrome qui commence par une ictère ou une hépatite cholestatique et progresse vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent une ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques devraient interrompre l'inhibiteur de l'ECA et recevoir un suivi médical approprié.

Toxicité fœtale

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels incluent l'hypoplasie du crâne à l'insuffisance rénale de l'hypotension et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez la zestorétique dès que possible. Ces résultats défavorables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au deuxième et troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à l'utilisation antihypertense au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. La gestion appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel, il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments affectant le système de réinangiotensine pour un patient particulier à informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez zestorétique à moins qu'il ne soit considéré comme vitré pour la mère. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent être conscients que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à la zestorétique pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie. (Voir PRÉCAUTIONS Usage pédiatrique ).

Aucun effet tératogène du lisinopril n'a été observé dans les études de souris et de lapins de rats enceintes. Sur une base de mg / kg, les doses utilisées étaient jusqu'à 625 fois (chez la souris) 188 fois (chez le rat) et 0,6 fois (chez le lapin) la dose humaine maximale recommandée.

Lisinopril et Hydrochlorothiazide

Des études de tératogénicité ont été menées chez des souris et des rats avec jusqu'à 90 mg / kg / jour de lisinopril (56 fois la dose humaine maximale recommandée) en combinaison avec 10 mg / kg / jour d'hydrochlorothiazide (2,5 fois la dose humaine maximale recommandée). Les effets maternels ou fétotoxiques n'ont pas été observés chez la souris avec la combinaison. Chez le rat, une diminution du gain de poids maternel et une diminution du poids fœtal se sont produites à 3/10 mg / kg / jour (la dose la plus faible testée). Associé à la diminution du poids fœtal était un retard dans l'ossification fœtale. La diminution du poids fœtal et le retard dans l'ossification fœtale n'ont pas été observés chez les animaux soutenus salins, étant donné 90/10 mg / kg / jour.

Lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse au cours des deuxième et troisième trimestres, les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer des blessures et même la mort au fœtus en développement. Lorsque la grossesse est détectée, interrompre le zestorétique dès que possible ( Voir Lisinopril Toxicité fœtale ).

Hydrochlorothiazide

Myopie aiguë et glaucome d'angle secondaire

Hydrochlorothiazide a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia et acute angle-closure glaucome . Les symptômes comprennent l'apparition aiguë d'une diminution de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et se produisent généralement dans les heures à des semaines suivant l'initiation du médicament. Le glaucome aigu d'angle aigu non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement primaire est d'arrêter l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent devoir être pris en compte si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu d'angle peuvent inclure des antécédents d'allergie sulfonamide ou de pénicilline.

Effets tératogènes

Des études de reproduction chez le lapin la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (50 fois la dose humaine) n'ont montré aucune preuve d'anomalies externes du fœtus due à l'hydrochlorothiazide. L'hydrochlorothiazide donné dans une étude à deux litter chez le rat à des doses de 4 mg / kg / jour à 5,6 mg / kg / jour (environ 1 à 2 fois la dose humaine quotidienne habituelle) n'a pas altéré la fertilité ou produit des anomalies de naissance dans la progéniture. Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon.

Effets non teratogènes

Ceux-ci peuvent inclure une thrombocytopénie fœtale ou néonatale et éventuellement d'autres effets indésirables se sont produits chez l'adulte.

Hydrochlorothiazide

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence dans une maladie rénale grave. Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazides peuvent précipiter l'azotémie. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une fonction hépatique altérée ou une maladie hépatique progressive, car des altérations mineures de l'équilibre fluide et électrolytique peuvent précipiter le coma hépatique.

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez les patients atteints ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

La possibilité d'exacerbation ou d'activation du lupus érythémateux systémique a été signalée.

Lithium generally should not be given with thiazides (Voir Interactions médicamenteuses Lisinopril et Hydrochlorothiazide ).

Précautions for Zestoretic

Général

Lisinopril

Sténose aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Comme pour tous les vasodilatateurs, le lisinopril doit être donné avec prudence aux patients présentant une obstruction dans le tractus d'écoulement du ventricule gauche.

Fonction rénale altérée

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, les changements dans la fonction rénale peuvent être anticipés chez les individus sensibles. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du traitement du système réin-angiotensine-aldostérone avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, dont le lisinopril, peut être associé à l'oligurie et / ou à une azotémie progressive et rarement à une insuffisance rénale aiguë et à une mort.

Chez les patients hypertendus atteints de sténose unilatérale ou bilatérale, une augmentation de la sténose de l'artère de l'urée sanguine et de la créatinine sérique peut se produire. L'expérience avec un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine suggère que ces augmentations sont généralement réversibles lors de l'arrêt du lisinopril et / ou de la thérapie diurétique. Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement.

Certains patients hypertendus sans maladie rénale préexistante apparente ont développé une augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement mineure et transitoire, en particulier lorsque le lisinopril a été administré en concomitance avec un diurétique. Cela est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La réduction de la posologie du lisinopril et / ou l'arrêt du diurétique peut être nécessaire.

L'évaluation du patient hypertendu doit toujours inclure l'évaluation de la fonction rénale (voir Posologie et administration ).

Hyperkaliémie

Dans les essais cliniques, l'hyperkaliémie (potassium sérique supérieur à 5,7 Meq / L) s'est produit chez environ 1,4% des patients hypertendus traités par du lisinopril plus de l'hydrochlorothiazide. Dans la plupart des cas, ce sont des valeurs isolées qui ont résolu malgré une thérapie continue. L'hyperkaliémie n'était pas une cause d'arrêt de la thérapie. Les facteurs de risque pour le développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale diabète sucré et l'utilisation concomitante des suppléments de potassium diurétiques épargnant le potassium et / ou des substituts de sel contenant du potassium. L'hyperkaliémie peut provoquer de graves arythmies parfois mortelles. La zestorétique doit être utilisée avec prudence si le tout avec ces agents et avec une surveillance fréquente du potassium sérique (voir Interactions médicamenteuses ).

Toux

Vraisemblablement, en raison de l'inhibition de la dégradation de la toux non productive persistante de la bradykinine endogène, une toux non productive persistante a été signalée avec tous les inhibiteurs de l'ECA résolvant presque toujours après l'arrêt du traitement. La toux induite par l'inhibiteur de l'ACE doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie / anesthésie

Chez les patients subissant une chirurgie majeure ou pendant l'anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, le lisinopril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération de rénine compensatoire. Si l'hypotension se produit et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l'expansion du volume.

Hydrochlorothiazide

La détermination périodique des électrolytes sériques pour détecter un déséquilibre électrolyte possible doit être effectuée à des intervalles appropriés.

Tous les patients recevant un traitement au thiazide doivent être observés pour les signes cliniques de déséquilibre liquide ou électrolytique: à savoir l'alcalose hypochlorémique et l'hypokaliémie hypochlorémique. Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importantes lorsque le patient vomit excessivement ou reçoit des fluides parentéraux. Des signes d'avertissement ou des symptômes de déséquilibre fluide et électrolytique, quelle que soit la cause, notamment la sécheresse de la bouche soif la faiblesse de la léthargie somnolence agité des crises de confusion musculaires ou les crampes de la fatigue musculaire hypotension oligurie tachycardie et perturbations gastro-intestinales telles que la nausée et les vomissements.

L'hypokaliémie peut se développer en particulier avec une diurèse rapide lorsque une cirrhose sévère est présente ou après un traitement prolongé.

L'interférence avec l'apport adéquate d'électrolyte oral contribuera également à l'hypokaliémie. L'hypokaliémie peut provoquer une arythmie cardiaque et peut également sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la numérisation (par exemple, une irritabilité ventriculaire accrue). Parce que le lisinopril réduit la production de thérapie concomitante de l'aldostérone avec le lisinopril atténue la perte de potassium induite par diurétique (voir Interactions médicamenteuses Agents augmentant le potassium sérique ).

Bien que tout déficit de chlorure soit généralement léger et ne nécessite généralement pas de traitement spécifique, sauf dans des circonstances extraordinaires (comme dans les maladies du foie ou les maladies rénales), le remplacement du chlorure peut être nécessaire dans le traitement de l'alcalose métabolique.

Une hyponatrémie dilutionnelle peut se produire chez les patients œdémateux par temps chaud; La thérapie appropriée est la restriction de l'eau plutôt que l'administration de sel, sauf dans de rares cas lorsque l'hyponatrémie est mortelle. Dans la déplétion réelle de sel, le remplacement approprié est la thérapie de choix.

Une hyperuricémie peut se produire ou la goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement au thiazide.

Chez les patients diabétiques, les ajustements, les ajustements d'insuline ou les agents hypoglycémiques oraux peuvent être nécessaires. Une hyperglycémie peut se produire avec les diurétiques thiazidiques. Ainsi, le diabète sucré latente peut se manifester pendant le traitement au thiazide.

Les effets antihypertenseurs du médicament peuvent être améliorés chez le patient post-anympatme.

Si une insuffisance rénale progressive devient évidente, envisagez de retenir ou d'arrêter la thérapie diurétique.

Il a été démontré que les thiazides augmentent l'excrétion urinaire du magnésium; Cela peut entraîner une hypomagnésémie.

Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion de calcium urinaire. Les thiazides peuvent provoquer une élévation intermittente et légère du calcium sérique en l'absence de troubles connus de métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être une preuve d'une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent être interrompus avant d'effectuer des tests pour la fonction parathyroïdienne.

L'augmentation des niveaux de cholestérol et de triglycérides peut être associée à la thérapie diurétique thiazide.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Lisinopril And Hydrochlorothiazide

Lisinopril in combination with hydrochlorothiazide was not mutagenic in a microbial mutagen test using Salmonella typhimurium (Test Ames) ou Ils ont fait preuve de froid avec ou sans activation métabolique ou dans un test de mutation vers l'avant en utilisant des cellules pulmonaires de hamster chinois. Le lisinopril et l'hydrochlorothiazide n'ont pas produit de ruptures de brin à un ADN dans un in vitro test d'hépatocyte de rat élution alcaline. De plus, il n'a pas produit d'augmentation des aberrations chromosomiques dans un in vitro tester dans les cellules ovaires du hamster chinois ou dans un en vain Étude dans la moelle osseuse de la souris.

Lisinopril

Il n'y avait aucune preuve d'un effet tumorigène lorsque le lisinopril a été administré pendant 105 semaines à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 90 mg / kg / jour (environ 56 ou 9 fois * la dose humaine quotidienne maximale en fonction du poids corporel et de la surface corporelle respectivement). Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité lorsque le lisinopril a été administré pendant 92 semaines à des souris (mâles et femelles) à des doses allant jusqu'à 135 mg / kg / jour (environ 84 fois * la dose humaine quotidienne maximale recommandée). Cette dose était de 6,8 fois la dose humaine maximale en fonction de la surface corporelle chez la souris.

* Les calculs supposent un poids humain de 50 kg et une surface du corps humain de 1,62 m².

Lisinopril was not mutagenic in the Ames microbial mutagen test with or without metabolic activation. It was also negative in a forward mutation assay using Chinese hamster lung cells. Lisinopril did not produce single stret DNA breaks in an in vitro test d'hépatocyte de rat élution alcaline. De plus, le lisinopril n'a pas produit d'augmentation des aberrations chromosomiques dans un in vitro tester dans les cellules ovaires du hamster chinois ou dans un en vain Étude dans la moelle osseuse de la souris.

Il n'y a eu aucun effet indésirable sur la performance reproductive chez les rats mâles et femelles traités avec jusqu'à 300 mg / kg / jour de lisinopril. Cette dose est 188 fois et 30 fois la dose humaine quotidienne maximale basée sur Mg / kg et mg / m² respectivement.

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez les souris et les rats menées sous les auspices du programme national de toxicologie (NTP) n'ont révélé aucune preuve d'un potentiel cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez des souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg / kg / jour) ou chez des rats mâles et femelles (à des doses jusqu'à environ 100 mg / kg / kg / jour). Ces doses sont 150 fois et 12 fois pour les souris et 25 fois et 4 fois pour les rats, la dose quotidienne humaine maximale basée sur mg / kg et mg / m² respectivement. The NTP however found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro dans le test Ames Mutagénicité de Salmonella typhimurium souches TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 et TA 1538 et dans le test d'ovaire chinois du hamster (CHO) pour les aberrations chromosomiques ou en vain Dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris Drosophile Gène de trait mortel récessif lié au sexe. Les résultats des tests positifs ont été obtenus uniquement dans le in vitro CHO Sister chromatide Exchange (clastogénicité) et dans les tests de cellules de lymphome de souris (mutagénicité) utilisant des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43 mcg / ml à 1300 mcg / ml et dans le Aspergillus nidulans Dosage de non-disjonction à une concentration non spécifiée.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice et rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 mg/kg et 4 mg/kg respectively prior to conception et throughout gestation. In mice this dose is 25 times et 2 times the maximum daily human dose based on mg/kg et mg/m² respectivement. In rats this dose is 1 times et 0.2 times the maximum daily human dose based on mg/kg et mg/m² respectivement.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le lisinopril est excrété dans le lait maternel. Cependant, le lait de rats allaitants contient une radioactivité après l'administration de ¹⁴C lisinopril. Dans une autre étude, le lisinopril était présent dans le lait de rat à des niveaux similaires aux taux plasmatiques dans les barrages. Les thiazides apparaissent dans le lait maternel. En raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons infirmiers des inhibiteurs de l'ECA et de l'hydrochlorothiazide, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers et / ou d'arrêter la zestorétique en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Nourbelles ayant des antécédents d'exposition in utero à la zestore

Si l'oligurie ou l'hypotension survient directement à l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires comme moyen de renverser l'hypotension et / ou de se substituer à la fonction rénale désordonnée. Le lisinopril qui traverse le placenta a été retiré de la circulation néonatale par dialyse péritonéale avec un certain avantage clinique et théoriquement peut être supprimé par transfusion d'échange, bien qu'il n'y ait aucune expérience avec cette dernière procédure.

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de zestorétique ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Ce médicament est connu pour être considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins rénaux, des soins doivent être pris dans la sélection de la dose. L'évaluation du patient hypertendu doit toujours inclure l'évaluation de la fonction rénale.

Surdosage Information for Zestoretic

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement de la surdosage avec zestorétique. Le traitement est symptomatique et favorable. La thérapie par zestorétique doit être interrompue et le patient a observé de près. Les mesures suggérées comprennent l'induction des vomissements et / ou un lavage gastrique et la correction du déséquilibre et de l'hypotenance de l'électrolyte de déshydratation par des procédures établies.

Lisinopril

Après une seule dose orale de 20 g / kg, aucune létalité ne s'est produite chez le rat et la mort s'est produite chez l'une des 20 souris recevant la même dose. La manifestation la plus probable du surdosage serait l'hypotension pour laquelle le traitement habituel serait une perfusion intraveineuse d'une solution saline normale.

Lisinopril can be removed by hemodialysis (see AVERTISSEMENTS Réaction anaphylactoïde pendant l'exposition à la membrane ).

Hydrochlorothiazide

L'administration orale d'une seule dose orale de 10 g / kg aux souris et aux rats n'était pas mortelle. Les signes et symptômes les plus courants observés sont ceux causés par l'épuisement des électrolytes (hypochlorémie hypochlorémie hyponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si la digitalis a également été administrée, une hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Contre-indications for Zestoretic

Zestorétique is contraindicated in patients who are hypersensitive to this product et in patients with a history of angioedema related to previous treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor et in patients with hereditary or idiopathic angioedema. Because of the hydrochlorothiazide component this product is contraindicated in patients with anuria or hypersensitivity to other sulfonamide-derived drugs.

Zestorétique is contraindicated in combination with a neprilysin inhibitor (e.g. sacubitril). Do not administer Zestorétique within 36 hours of switching to or from sacubitril/valsartan a neprilysin inhibitor (see AVERTISSEMENTS ).

Ne co-admenez pas Alikiren avec zestorétique chez les patients diabétiques (voir Interactions médicamenteuses ).

Pharmacologie clinique for Zestoretic

Lisinopril And Hydrochlorothiazide

En raison de ses effets diurétiques, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique augmente la sécrétion d'aldostérone et diminue le potassium sérique. L'administration de lisinopril bloque l'axe de l'aldostérone de la réinangiotensine et a tendance à inverser la perte de potassium associée au diurétique.

Dans les études cliniques, l'étendue de la réduction de la pression artérielle observée avec la combinaison du lisinopril et de l'hydrochlorothiazide était approximativement additive. La combinaison zestorétique 10-12,5 fonctionnait aussi bien chez les patients en noir et blanc. Les combinaisons zestorétiques 20-12,5 et zestorétiques 20-25 sont apparues un peu moins efficaces chez les patients noirs, mais relativement peu de patients noirs ont été étudiés. Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur de la zestorétique a été maintenu pendant au moins 24 heures.

Dans une comparaison contrôlée randomisée, les effets antihypertenseurs moyens de la zestorétique 20-12,5 et de la zestorétique 20-25 étaient similaires, ce qui suggère que de nombreux patients qui répondent adéquatement à cette dernière combinaison peuvent être contrôlés avec Zestoretic 20-12.5 (voir Posologie et administration ).

L'administration concomitante de lisinopril et d'hydrochlorothiazide a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de l'un ou l'autre médicament. La tablette combinée est bioéquivalente à l'administration concomitante des entités distinctes.

Lisinopril

Mécanisme d'action

Lisinopril inhibits angiotensin-converting enzyme (ACE) in human subjects et animals. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II which leads to decreased vasopressor activity et to decreased aldosterone secretion. The latter decrease may result in a small increase of serum potassium. Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity. In hypertensive patients with normal renal function treated with lisinopril alone for up to 24 weeks the mean increase in serum potassium was less than 0.1 mEq/L; however approximately 15 percent of patients had increases greater than 0.5 mEq/L et approximately six percent had a decrease greater than 0.5 mEq/L. In the same study patients treated with lisinopril plus a thiazide diuretic showed essentially no change in serum potassium (Voir PRÉCAUTIONS ).

L'ACE est identique à la kininase une enzyme qui dégrade la bradykinine. La question de savoir si des niveaux accrus de bradykinine un puissant peptide vasodépresseur jouent un rôle dans les effets thérapeutiques du lisinopril reste à élucider.

Bien que le mécanisme par lequel le lisinopril abaisse la pression artérielle est censé être principalement la suppression du système de rénine-angiotensine-aldostérone, le lisinopril est antihypertenseur même chez les patients souffrant d'hypertension à faible rénine. Bien que le lisinopril ait été antihypertenseur dans toutes les races étudié les patients hypertendus noirs (généralement une population hypertensive à faible rénine) avait une réponse moyenne plus petite à la monothérapie de lisinopril que les patients non noirs.

Pharmacocinétique et métabolisme

Après l'administration orale de concentrations sériques de pic de lisinopril se produit en environ 7 heures. La baisse des concentrations sériques présente une phase terminale prolongée qui ne contribue pas à l'accumulation de médicaments. Cette phase terminale représente probablement une liaison satuable à l'ECA et n'est pas proportionnelle à la dose. Le lisinopril ne semble pas être lié à d'autres protéines sériques.

Lisinopril does not undergo metabolism et is excreted unchanged entirely in the urine. Based on urinary recovery the mean extent of absorption of lisinopril is approximately 25 percent with large intersubject variability (6% to 60%) at all doses tested (5 mg to 80 mg). Lisinopril absorption is not influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract.

Sur le dose multiple, le lisinopril présente une demi-vie efficace d'accumulation de 12 heures.

La fonction rénale altérée diminue l'élimination du lisinopril qui est excrétée principalement par les reins, mais cette diminution ne devient cliniquement importante que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml / min. Au-dessus de ce taux de filtration glomérulaire, la demi-vie d'élimination est peu modifiée. Avec une plus grande altération, les niveaux de lisinopril maximaux et au bac augmentent les augmentations du temps à la concentration de pointe et le temps pour atteindre l'état d'équilibre est prolongé. Les patients plus âgés ont en moyenne des taux sanguins (approximativement doublés) plus élevés et une superficie sous la courbe de temps de concentration plasmatique (ASC) que les patients plus jeunes (voir Posologie et administration ). In a multiple dose pharmacokinetic study in elderly versus young hypertensive patients using the lisinopril/hydrochlorothiazide combination the AUC increased approximately 120% for lisinopril et approximately 80% for hydrochlorothiazide in older patients. Lisinopril can be removed by hemodialysis.

Des études chez le rat indiquent que le lisinopril traverse mal la barrière hémato-encéphalique. De multiples doses de lisinopril chez le rat n'entraînent pas une accumulation dans les tissus; Cependant, le lait de rats allaitants contient une radioactivité après l'administration de ¹⁴C lisinopril. Par une autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été trouvée dans le placenta après l'administration de médicament marqué à des rats enceintes, mais aucun n'a été trouvé dans les fœtus.

Pharmacodynamique

L'administration de lisinopril aux patients atteints d'hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et debout dans la même mesure sans tachycardie compensatoire. Symptomatique hypotension posturale n'est généralement pas observé bien qu'il puisse se produire et doit être prévu chez les patients en volume et / ou en sel (voir AVERTISSEMENTS ).

Chez la plupart des patients, le début de l'activité antihypertense a été observé à une heure après l'administration orale d'une dose individuelle de lisinopril avec une réduction maximale de la pression artérielle obtenue par six heures.

Chez certains patients, la réduction optimale de la pression artérielle peut nécessiter deux à quatre semaines de traitement.

Aux doses quotidiennes uniques recommandées, des effets antihypertenseurs ont été maintenus pendant au moins 24 heures après le dosage, bien que l'effet à 24 heures soit sensiblement inférieur à l'effet six heures après le dosage.

Les effets antihypertenseurs du lisinopril se sont poursuivis au cours du traitement à long terme. Le retrait brusque du lisinopril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle; ni avec un dépassement important de la pression artérielle de prétraitement.

Dans les études hémodynamiques chez les patients atteints d'une réduction de la pression artérielle essentielle de l'hypertension, s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de changement de débit cardiaque et de la fréquence cardiaque. Dans une étude de neuf patients hypertendus après l'administration de lisinopril, il y a eu une augmentation du flux sanguin rénal moyen qui n'était pas significatif. Les données de plusieurs petites études sont incohérentes par rapport à l'effet du lisinopril sur le taux de filtration glomérulaire chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale mais suggèrent que les changements, le cas échéant, ne sont pas importants.

Chez les patients souffrant d'hypertension rénovasculaire, le lisinopril s'est avéré bien toléré et efficace pour contrôler la pression artérielle (voir PRÉCAUTIONS ).

Hydrochlorothiazide

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides est inconnu. Les thiazides n'affectent généralement pas la pression artérielle normale.

Hydrochlorothiazide is a diuretic et antihypertensive. It affects the distal renal tubular mechanism of electrolyte reabsorption. Hydrochlorothiazide increases excretion of sodium et chloride in approximately equivalent amounts. Natriuresis may be accompanied by some loss of potassium et bicarbonate.

Après l'utilisation orale, la diurèse commence dans les deux heures des pics en environ quatre heures et dure environ 6 à 12 heures.

Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 et 14.8 hours. At least 61 percent of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier.

Informations sur les patients pour zestorétique

Œdème de l'angio

Œdème de l'angio including laryngeal edema may occur at any time during treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors including Zestorétique. Patients should be so advised et told to report immediately any signs or symptoms suggesting angioedema (gonflement of face extremities eyes lips tongue difficulty in swallowing or breathing) et to take no more drug until they have consulted with the prescribing physician.

Hypotension symptomatique

Les patients doivent être avertis de signaler les étourdissements, en particulier pendant les premiers jours de traitement. Si la syncope réelle se produit, les patients devraient être informés du médicament jusqu'à ce qu'ils aient consulté le médecin prescripteur.

Tous les patients doivent être avertis que la transpiration excessive et la déshydratation peuvent entraîner une baisse excessive de la pression artérielle en raison de la réduction du volume des liquides. D'autres causes d'épuisement du volume telles que les vomissements ou la diarrhée peuvent également entraîner une baisse de la pression artérielle; Il faut conseiller aux patients de consulter leur médecin.

Hyperkaliémie

Les patients doivent être informés de ne pas utiliser de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur médecin.

Leucopénie / neutropénie

Les patients doivent être informés de signaler rapidement toute indication d'infection (par exemple mal de gorge Fièvre) qui peut être un signe de leukopénie / neutropénie.

Grossesse

Les patientes en âge de procréer devraient être informées des conséquences de l'exposition à la zestorétique pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Les patients doivent être invités à signaler les grossesses à leurs médecins dès que possible.

NOTE: Comme pour de nombreux autres médicaments, certains conseils aux patients traités par zestorétique sont justifiés. Ces informations sont destinées à aider à l'utilisation sûre et efficace de ce médicament. Ce n'est pas une divulgation de tous les effets négatifs ou prévus possibles.