Description pour eldepryl

L'Eldepryl (chlorhydrate de sélégiline) est un dérivé acétylénique lévorotatoire de la phénéthylamine. Il est communément appelé dans la littérature clinique et pharmacologique comme L-deprényle.

Le nom chimique est: (R) - (-) - N2-diméthyl-n-2-Propynylphenethylamine chlorhydrate. Il s'agit d'une poudre cristalline blanc à proches blancs librement soluble dans le chloroforme d'eau et le méthanol et a un poids moléculaire de 223,75. La formule structurelle est la suivante:

Chaque capsule bleue aqua est imprimée en bande avec le logo du Somerset sur le capuchon et «Eldepryl (sélégiline HCl) 5 mg» sur le corps. Chaque capsule contient 5 mg de chlorhydrate de sélégiline. Les ingrédients inactifs sont le stéarate de magnésium du lactose d'acide citrique et la cellulose microcristalline.

Utilisations pour eldepryl

L'Eldepryl (Sélégiline HCl) est indiqué comme un complément dans la gestion des patients parkinsoniens traités avec la lévodopa / carbidopa qui présentent une détérioration de la qualité de leur réponse à cette thérapie. Il n'y a aucune preuve d'études contrôlées selon lesquelles la sélégiline a un effet bénéfique en l'absence de traitement par levodopa simultané.

Des preuves à l'appui de cette réclamation ont été obtenues dans des recherches cliniques contrôlées randomisées qui ont comparé les effets de la sélégiline ou du placebo ajouté chez les patients recevant la lévodopa / carbidopa. La sélégiline était significativement supérieure au placebo sur les trois principales mesures de résultats utilisées: changement par rapport à la dose quotidienne de la lévodopa / carbidopa la quantité de temps «désactivé» et l'auto-évaluation du traitement du traitement. Des effets bénéfiques ont également été observés sur d'autres mesures du succès du traitement (par exemple, les mesures de l'extrémité réduite de la dose akinésie ont diminué les tremblements et la sialorrhée améliorée la capacité de la parole et le pansement et l'amélioration de l'invalidité globale évaluée par la marche et la comparaison avec l'état précédent).

Dosage pour eldepryl

Eldepryl (sélégiline HCl) est destiné à l'administration aux patients parkinsoniens recevant un traitement par levodopa / carbidopa qui démontre une réponse détériorée à ce traitement. Le régime recommandé pour l'administration d'Eldepryl (Sélégiline HCL) est de 10 mg par jour administré comme des doses divisées de 5 mg chacune prises au petit-déjeuner et au déjeuner. Il n'y a aucune preuve que des avantages supplémentaires seront obtenus de l'administration de doses plus élevées. De plus, des doses plus élevées devraient généralement être évitées en raison du risque accru d'effets secondaires.

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Après deux à trois jours de traitement de sélégiline, une tentative peut être faite pour réduire la dose de lévodopa / carbidopa. Une réduction de 10 à 30% a été réalisée avec le participant typique des essais contrôlés par placebo domestiques qui ont été affectés au traitement sélégiline. Des réductions supplémentaires de la lévodopa / carbidopa peuvent être possibles pendant le traitement continu de la sélégiline.

Comment fourni

Des capsules Eldepryl (sélégiline HCl) sont disponibles contenant 5 mg de chlorhydrate de sélégiline. Chaque capsule bleue aqua est imprimée en bande avec le logo du Somerset sur le capuchon et «Eldepryl (sélégiline HCl) 5 mg» sur le corps.

Ils sont disponibles comme:

NDC 39506-022-60 bouteilles de 60 capsules.
NDC 39506-022-30 bouteilles de 300 capsules.

Conserver à température ambiante contrôlée de 59 ° à 86 ° F (15 ° à 30 ° C).

Somerset Pharmaceuticals Inc. Tampa FL 33607. Littérature publiée en juillet 1998. FDA Rev Date: 15/02/2001

Effets secondaires for Eldepryl

Introduction

Le nombre de patients qui ont reçu de la sélégiline dans des études de pré-commercialisation surveillées prospectivement est limitée. Bien que d'autres sources d'informations sur l'utilisation de la sélégiline soient disponibles (par exemple, les rapports de littérature post-commercialisation des rapports d'après-marketing, etc.), ils ne fournissent pas le type d'informations nécessaires pour estimer l'incidence des événements indésirables. Ainsi, les chiffres globaux de l'incidence des effets indésirables associés à l'utilisation de la sélégiline ne peuvent pas être fournis. Bon nombre des effets indésirables observés ont également été signalés comme des symptômes de l'excès de dopamine.

De plus, l'importance et la gravité des diverses réactions rapportées ne peuvent souvent pas être déterminées. Un indice d'importance relative est cependant de savoir si une réaction a provoqué l'arrêt du traitement. Dans les études prospectives de pré-commercialisation, les événements suivants ont mené dans l'ordre de fréquence décroissant à l'arrêt du traitement par la sélégiline: Hallucinations nausées Confusion Dépression Perte de l'équilibre Insomnie L'hypotension orthostatique a augmenté les mouvements involontaires akinétiques de l'agitation de l'agitation et du synthèse augmentation de l'anneau et du synthèse. Les événements signalés une seule fois comme une cause d'arrêt sont la cheville ankle anxiété brûlant les lèvres / bouche Constipation somnolence / léthargie dystonie excès de transpiration a augmenté la congélation de la perte de cheveux de saignement gastro-intestinal a augmenté la nervosité des tremblements de la faiblesse et la perte de poids.

L'expérience de l'Eldepryl (sélégiline HCl) obtenue dans des études randomisées parallèles contrôlées par un placebo ne fournit qu'une base limitée pour les estimations des taux de réaction indésirable. Les réactions suivantes qui se sont produites avec une plus grande fréquence chez les 49 patients affectées à la sélégiline par rapport aux 50 patients affectées au placebo dans le seul essai contrôlé parallèle parallèle effectué chez les patients atteints de la maladie de Parkinson sont présentés dans le tableau suivant. Aucune de ces effets indésirables n'a conduit à l'arrêt du traitement.

Incidence des expériences indésirables émergentes au traitement dans l'essai clinique contrôlé par placebo

Dans toutes les recherches cliniques surveillées prospectivement, inscrivant environ 920 patients, les événements indésirables suivants classés par le système corporel ont été signalés.

Système nerveux central

Moteur / coordination / extrapyramidal

Augmentation de la chorée des tremblements Perte de l'équilibre agitation Le blepharospasme accru le bradykinésie grimace faciale tombant dans le muscle de jambe lourde Twitch * Jerks myocloniques * Dyskinésie tardive rigide Symptômes dystoniques Dyskinésie Mouvements involontaires congelant la festiation a augmenté les crampes musculaires de l'apraxie.

État mental / comportemental / psychiatrique

Hallucinations étourdies confusion anxiété dépression drowness comportement / change d'humeur rêves / cauchemares fatigue illusions désorientation de la mémoire étourdie de la mémoire altérée * Énergie accrue * transitoire riche * creux ressentie la léthargie / malaise apathie surstimulation de la personnalité vertige du sommeil.

Douleur / sensation modifiée

Maux de tête Douleur arrière Pain de la jambe Migraine Migraine Migraine Supraorbital Pain gorge brûlant les frissons d'achèvre généralisées

Système nerveux autonome

bouche sèche blurred vision sexual dysfunction.

Cardiovasculaire

Hypotension orthostatique Hypertension Arythmie palpitations nouvelles ou augmentation de l'angine de poitrine pectoralis tachycardie tachycardie œdème périphérique sinus bradycardie syncope.

Gastro-intestinal

nausée/vomissement constipation weight loss anorexia poor appetite dysphagia diarrhée brûlures d'estomac rectal bleeding bruxism* gaztrointestinal bleeding (exacerbation of preexisting ulcer disease).

Génito-urinaire / gynécologique / endocrinien

La lente anorgasmie transitoire * nocturie hypertrophie prostatique hésitation urinaire rétention urinaire diminution de la sensation pénienne * fréquence urinaire.

Peau et appendices

Augmentation de la diaphorèse de transpiration des poils du visage Perte de poils Hématome Photosensibilité à éruption cutanée.

Divers

L'asthme diplopie contre l'essoufflement a affecté.

Rapports de commercialisation de la poste

Les expériences suivantes ont été décrites dans des rapports spontanés après le commercialisation. Ces rapports ne fournissent pas suffisamment d'informations pour établir une relation causale claire avec l'utilisation d'Eldepryl (Sélégiline HCL).

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SNC

Croissance chez le patient d'insuffisance rénale chronique dialysée sur des médicaments concomitants.

* Indique les événements signalés uniquement à des doses supérieures à 10 mg / jour.

Interactions médicamenteuses for Eldepryl

La survenue d'une agitation sévère musculaire de stupeur et d'une température élevée a été signalée chez certains patients recevant la combinaison de sélégiline et de mépéridine. Les symptômes se résolvent généralement pendant les jours lorsque la combinaison est interrompue. Ceci est typique de l'interaction de la mépéridine et des maons. D'autres réactions graves (y compris des hallucinations d'agitation sévères et la mort) ont été rapportées chez les patients recevant cette combinaison (voir Contre-indications ). Une toxicité sévère a également été signalée chez les patients recevant la combinaison d'antidépresseurs tricycliques et d'eldepryl (Sélégiline HCL) et d'inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine et de l'Eldepryl. (Voir Avertissements pour plus de détails. ) Un cas de crise hypertensive a été signalé chez un patient prenant les doses recommandées de sélégiline et un médicament sympathomimétique (éphédrine).

Avertissements for Eldepryl

La sélégiline ne doit pas être utilisée à des doses quotidiennes dépassant les personnes recommandées (10 mg / jour) en raison des risques associés à une inhibition non sélective du MAO. (Voir Pharmacologie clinique .)

La sélectivité de la sélélégiline pour MAO B peut ne pas être absolue même à la dose quotidienne recommandée de 10 mg par jour. Des cas rares de réactions hypertensives associées à l'ingestion d'aliments contenant de la tyramine ont été signalés chez les patients prenant la dose quotidienne recommandée de sélégiline. La sélectivité est encore diminuée avec l'augmentation des doses quotidiennes. La dose précise à laquelle la sélégiline devient un inhibiteur non sélectif de tous les MAO est inconnue, mais peut être comprise entre 30 et 40 mg par jour.

Une toxicité sévère du SNC associée à l'hyperpyrexie et à la mort a été signalée avec la combinaison d'antidépresseurs tricycliques et de MAOI non sélectifs (parna nardile). Une réaction similaire a été rapportée pour un patient sur l'amitriptyline et l'Eldepryl (Sélégiline HCl). Un autre patient recevant de la protriptyline et de l'Eldepryl (Sélégiline HCL) a développé l'agitation et l'agitation des tremblements, suivis d'une non-respect et d'une mort deux semaines après l'ajouté d'Eldepryl (Sélégiline HCL). Des événements indésirables connexes, notamment des crises de diaphorèse d'asystole de la synchronisation de l'hypertension, des changements de modification de l'état comportemental et mental et de la rigidité musculaire ont également été signalés chez certains patients recevant l'ellépryl (Sélégiline HCL) et divers antidépresseurs tricycliques.

Des réactions graves parfois mortelles avec des signes et symptômes qui peuvent inclure l'instabilité autonome de la rigidité de l'hyperthermie avec des fluctuations rapides des signes vitaux et des changements d'état mental qui incluent une agitation extrême progressant vers le délire et le coma ont été signalés avec des patients réceptivant une combinaison d'hydrochlorure de fluoxétine (ProZAC) et de maois non électoral. Des signes similaires ont été signalés chez certains patients sur la combinaison d'eldepryl (sélégiline HCl) (10 mg par jour) et d'inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine, notamment la fluoxétine sertraline et la paroxétine.

Étant donné que les mécanismes de ces réactions ne sont pas entièrement compris, il semble prudent en général d'éviter cette combinaison d'ildepryl (Sélégiline HCL) et d'antidépresseurs tricycliques ainsi que d'illépryl (HCL sélégiline) et d'inhibiteurs sélectifs du recapture de sérotonine. Au moins 14 jours devraient s'écouler entre l'arrêt de l'Eldepryl (Sélégiline HCl) et l'initiation du traitement avec un antidépresseur tricyclique ou des inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine. En raison des longues demi-vies de la fluoxétine et de son métabolite actif au moins cinq semaines (peut-être plus longtemps, surtout si la fluoxétine a été prescrite de façon chronique et / ou à des doses plus élevées) devraient s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et l'initiation du traitement avec l'ellépryl (sélégiline HCL).

Précautions for Eldepryl

Général

Certains patients ayant une sélégiline peuvent subir une exacerbation des effets secondaires associés à la lévodopa probablement en raison de l'augmentation des quantités de réaction de dopamine avec des récepteurs post-synaptiques super sensibles. Ces effets peuvent souvent être atténués en réduisant la dose de levodopa / carbidopa d'environ 10 à 30%.

La décision de prescrire la sélégiline devrait prendre en considération que le système MAO des enzymes est complexe et incomplètement compris et qu'il n'y a qu'une quantité limitée d'expérience clinique soigneusement documentée avec la sélégiline. Par conséquent, le spectre complet des réponses possibles à la sélégiline n'a pas été observée dans l'évaluation pré-commercialisation du médicament. Il est donc conseillé d'observer de près les patients pour les réponses atypiques.

Tests de laboratoire: Aucun test de laboratoire spécifique n'est jugé essentiel pour la gestion des patients sur Eldepryl (sélégiline HCl). Cependant, une évaluation de routine périodique de tous les patients est appropriée.

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

L'évaluation du potentiel cancérigène de la sélégiline chez la souris et le rat est en cours.

La sélégiline n'a pas induit de mutations ou de lésions chromosomiques lorsqu'il est testé dans le test de mutation bactérienne chez Salmonella typhimurium et dans un en vain test d'aberration chromosomique. Bien que ces études permettent de rassurer que la sélégiline n'est pas mutagène ou classique, elles ne sont pas définitives en raison de limitations méthodologiques. Pas de définitif in vitro aberration chromosomique ou in vitro Des tests de mutation des gènes de mammifères ont été effectués.

Effets secondaires les plus courants de Cymbalta

L'effet de la sélégiline sur la fertilité n'a pas été évalué de manière adéquate.

Grossesse

Grossesse Category C: Aucun effet tératogène n'a été observé dans une étude du développement embryo-fœtal chez les rats Sprague-Dawley à des doses orales de 4 12 et 36 mg / kg ou 4 12 et 35 fois la dose thérapeutique humaine sur un mg / m² base. Aucun effet tératogène n'a été observé dans une étude du développement embryo-fœtal chez les lapins blancs néo-zélandais à des doses orales de 5 25 et 50 mg / kg ou 10 48 et 95 fois la dose thérapeutique humaine sur un mg / m² base; Cependant, dans cette étude, le nombre de portées produites aux deux doses plus élevées était inférieure à celle recommandée pour évaluer le potentiel tératogène. Dans l'étude du rat, il y a eu une diminution du poids corporel fœtal à la dose la plus élevée testée. Dans l'étude de lapin, augmente les résorption totale et% de perte post-implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants par barrage s'est produit à la dose la plus élevée testée. Dans une étude de développement péri- et postnatal chez les rats Sprague-Dawley (doses orales de 4 16 et 64 mg / kg ou 4 15 et 62 fois la dose thérapeutique humaine sur un mg / m² base) Une augmentation du nombre de mortinaissances et une diminution du nombre de chiots par barrage sur la survie et le poids corporel du PUP (à la naissance et tout au long de la période de lactation) ont été observés à des deux doses les plus élevées. À la dose la plus élevée, aucun chiot né vivant n'a survécu au jour 4 post-partum. Le développement postnatal à la dose la plus élevée testée dans les barrages n'a pas pu être évalué en raison du manque de chiots survivants. La performance reproductive de la progéniture non traitée n'a pas été évaluée.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La sélégiline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le chlorhydrate de sélégiline est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la considération du lait maternel devraient être remis pour interrompre l'utilisation de tous les traitements de médicaments, sauf absolument essentiels, chez les femmes en soins infirmiers.

Usage pédiatrique

Les effets du chlorhydrate de sélégiline chez les enfants n'ont pas été évalués.

Informations sur la surdose pour eldepryl

Sélégiline

Aucune information spécifique n'est disponible sur les surdoses cliniquement significatives avec Eldepryl (sélégiline HCL). Cependant, l'expérience acquise pendant le développement de la sélégiline révèle que certaines personnes exposées à des doses de 600 mg de DL-sélélégiline ont souffert d'hypotension sévère et d'agitation psychomotrice.

Étant donné que l'inhibition sélective du MAO B par le chlorhydrate de sélégiline n'est obtenue qu'à des doses dans la gamme recommandée pour le traitement de la maladie de Parkinson (par exemple 10 mg / jour), les surdoses sont susceptibles de provoquer une inhibition significative de la MAO A et du MAO B. Par conséquent, les signes et symptômes de la surdose peuvent être observés avec les inhibiteurs de MAO non sélectifs commercialisés [. Tranylcypromine (parna) isocarboxazide (marplan) et phénelzine (nardile)].

Overdose avec une inhibition non sélective du MAO

NOTE: Cette section est fournie pour référence; Il ne décrit pas des événements qui ont été observés avec la sélégiline en surdose.

Les signes et symptômes caractéristiques de la surdose de maoi non sélective peuvent ne pas apparaître immédiatement. Des retards allant jusqu'à 12 heures entre l'ingestion de médicament et l'apparition de signes peuvent se produire. Surtout, l'intensité maximale du syndrome peut ne pas être atteinte plus d'un jour suivant la surdose. La mort a été signalée après un surdosage. Par conséquent, l'hospitalisation immédiate avec l'observation et la surveillance continues du patient pendant une période d'au moins deux jours après l'ingestion de ces médicaments en surdose sont fortement recommandés.

L'image clinique de la surdose de maoi varie considérablement; Sa gravité peut être fonction de la quantité de médicament consommée. Les systèmes nerveux et cardiovasculaires centraux sont en évidence.

Les signes et symptômes de surdosage peuvent inclure seuls ou en combinaison l'un des éléments suivants: somnolence étourdissement faindre l'irritabilité de l'irritabilité Agitation Agitation sévère Hallucinations Convulsions Trismus Opisthotonos et coma; Hypotension d'hypertension d'impulsion rapide et irrégulière et effondrement vasculaire; Douleur précordiale Dépression respiratoire et échec de la diaphorèse d'hyperpyrexie et de la peau mordue fraîche.

Suggestions de traitement pour surdosage

NOTE: Because there is no recorded experience with selegiline overdose the following suggestions are offered based upon the assumption that selegiline overdose may be modeled by non-selective MAOI poisoning. In any case up-to-date information about the treatment of overdose can often be obtained from a certified Regional Poison Control Center. Telephone numbers of certified Poison Control Centers are listed in the Physicians' Desk Reference (PDR).

Le traitement de la surdose avec les MAOI non sélectifs est symptomatique et favorable. L'induction des vomissements ou le lavage gastrique avec instillation de la suspension du charbon de bois peut être utile pour l'empoisonnement précoce à condition que les voies respiratoires soient protégées contre l'aspiration. Les signes et symptômes de la stimulation du système nerveux central, y compris les convulsions, doivent être traités avec du diazépam donné lentement par voie intraveineuse. Les dérivés de phénothiazine et les stimulants du système nerveux central doivent être évités. L'hypotension et l'effondrement vasculaire doivent être traités avec des fluides intraveineux et si nécessaire de la pression artérielle avec une perfusion intraveineuse d'un agent de presseur dilué. Il convient de noter que les agents adrénergiques peuvent produire une réponse de presseure nettement accrue.

La respiration doit être soutenue par des mesures appropriées, notamment la gestion de l'utilisation des voies respiratoires de l'oxygène supplémentaire et une assistance ventilatoire mécanique, au besoin.

La température corporelle doit être surveillée de près. Une gestion intensive de l'hyperpyrexie peut être nécessaire. Le maintien de l'équilibre fluide et électrolytique est essentiel.

Contre-indications pour eldepryl

Eldepryl (sélégiline HCl) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à ce médicament.

Eldepryl (Sélégiline HCL) est contre-indiqué pour une utilisation avec la mépéridine (Demerol Interactions médicamenteuses . )

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Pharmacologie clinique for Eldepryl

Les mécanismes expliquant l'action complémentaire bénéfique de la sélégiline dans le traitement de la maladie de Parkinson ne sont pas entièrement comprises. L'inhibition de l'activité de la monoamine oxydase de type B est généralement considérée comme d'une importance primordiale; De plus, il existe des preuves que la sélégiline peut agir par d'autres mécanismes pour augmenter l'activité dopaminergique.

Sélégiline is best known as an irreversible inhibitor of monoamine oxidase (MAO) an intracellular enzyme associated with the outer membrane of mitochondria. Sélégiline inhibits MAO by acting as a 'suicide' substrate for the enzyme; that is it is converted by MAO to an active moiety which combines irreversibly with the active site et/or the enzyme's essential FAD cofactor. Because selegiline has greater affinity for type B rather than for type A active sites it can serve as a selective inhibitor of MAO type B if it is administered at the recommended dose.

Les MAO sont largement distribués dans tout le corps; Leur concentration est particulièrement élevée dans la paroi intestinale et le cerveau intestinaux du foie. Les MAOS sont actuellement sous-classés en deux types A et B qui diffèrent dans leur spécificité de substrat et leur distribution tissulaire. Chez l'homme, le MAO intestinal est principalement de type un temps, la plupart de celle du cerveau est de type B.

Dans les neurones du SNC, Mao joue un rôle important dans le catabolisme des catécholamines ( dopamine noradrénaline et épinéphrine) et sérotonine. Les MAO sont également importants dans le catabolisme de diverses amines exogènes trouvées dans une variété d'aliments et de médicaments. On pense que le MAO dans le tractus gastro-intestinal (principalement le type A) fournit une protection vitale contre les amines exogènes (par exemple la tyramine) qui ont la capacité si elles sont absorbées intactes pour provoquer une `` crise hypertensive '' la soi-disant «réaction au fromage». (Si de grandes quantités de certaines amines exogènes ont accès à la circulation systémique - par exemple du fromage fermenté Haîter de vin rouge Hareng en vente libre / Cold Médicaments, etc.

En théorie, car le MAO A de l'intestin n'est pas inhibé les patients traités par sélégiline à une dose de 10 mg par jour devraient pouvoir prendre des médicaments contenant des amines pharmacologiquement actives et consommer des aliments contenant de la tyramine sans risque d'hypertension incontrôlée. Bien que rares quelques rapports de réactions hypertendus se soient produites chez les patients recevant des eldépryl (sélégiline HCl) à la dose recommandée avec des aliments contenant de la tyramine. De plus, un cas de crise hypertensive a été signalé chez un patient prenant la dose recommandée de sélégiline et un médicament sympathomimétique éphédrine. La physiopathologie de la `` réaction au fromage '' est compliquée et, en plus de sa capacité à inhiber le MAO B sélectivement, la liberté relative de cette réaction a été attribuée à une capacité à prévenir la tyramine et d'autres sympathomimétiques agissant indirectes de déplacer la noromalienne de neurones adrénergiques. Cependant, jusqu'à ce que la physiopathologie de la réaction au fromage soit plus entièrement comprise, il semble prudent de supposer que la sélégiline ne peut généralement être utilisée qu'en toute sécurité sans restrictions alimentaires à des doses où il inhibe probablement sélectivement le MAO B (par exemple 10 mg / jour).

Dans une courte attention à la nature dépendante de la dose de la sélégiline, la sélégiline est critique s'il doit être utilisé sans que des restrictions élaborées soient placées sur un régime alimentaire et une consommation de médicaments concomitants, bien que comme indiqué ci-dessus, quelques cas de réactions hypertendus ont été rapportés à la dose recommandée. (Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS .)

Il est important de savoir que la sélégiline peut avoir des effets pharmacologiques sans rapport avec l'inhibition du MAO B. Comme indiqué ci-dessus, il existe des preuves qu'il peut augmenter l'activité dopaminergique par d'autres mécanismes, notamment l'interférer avec la réadaptation de la dopamine à la synapse. Les effets résultant de l'administration de la sélégiline peuvent également être médiés par ses métabolites. Deux de ses trois principaux métabolites amphétamines et méthamphétamine ont leurs propres actions pharmacologiques; Ils interfèrent avec l'absorption neuronale et améliorent la libération de plusieurs neurotransmetteurs (par exemple, la noradrénaline dopamine sérotonine). Cependant, la mesure dans laquelle ces métabolites contribuent aux effets de la sélégiline sont inconnus.

Justification de l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la monoamine oxydase de type B dans la maladie de Parkinson

De nombreux symptômes importants de la maladie de Parkinson sont dus à une carence en dopamine striatale qui est la conséquence d'une dégénérescence progressive et de la perte d'une population de neurones dopaminergiques qui proviennent de la substantia nigra du cerveau moyen et projettent aux ganglia ou striatum basaux. Au début de la maladie de Parkinson, le déficit de la capacité de ces neurones à synthétiser la dopamine peut être surmonté par l'administration de lévodopa exogène habituellement donnée en combinaison avec un inhibiteur de décarboxylase périphérique (Carbidopa).

Avec le temps en raison de la progression de la maladie et / ou de l'effet d'un traitement soutenu, l'efficacité et la qualité de la réponse thérapeutique à la lévodopa diminue. Ainsi, après plusieurs années de traitement de la lévodopa, la réponse pour une dose donnée de lévodopa est plus courte a un début et un décalage moins prévisibles (c'est-à-dire qu'il y a `` porter '') et est souvent accompagné d'effets secondaires (par exemple, les akinésie de dyskinésie sur le gel des phénomènes etc.).

Cette réponse de détérioration est actuellement interprétée comme une manifestation de l'incapacité de la population toujours décroissante de neurones nigrostriataux intacts pour synthétiser et libérer des quantités adéquates de dopamine.

L'inhibition du MAO B peut être utile dans ce contexte car en bloquant le catabolisme de la dopamine, il augmenterait la quantité nette de dopamine disponible (c'est-à-dire qu'elle augmenterait le pool de dopamine). On ne sait que ce mécanisme ou alternatif ou non tient compte des effets bénéfiques observés de la sélégiline complémentaire.

Sélégiline's benefit in Maladie de Parkinson has only been documented as an adjunct to levodopa/carbidopa. Whether or not it might be effective as a sole treatment is unknown but past attempts to treat Maladie de Parkinson with non-selective MAOI monotherapy are reported to have been unsuccessful. It is important to note that attempts to treat Parkinsonian patients with combinations of levodopa et currently marketed non-selective MAO inhibitors were abetoned because of multiple side effects including hypertension increase in involuntary movement et toxic delirium.

Informations pharmacocinétiques (métabolisme de la distribution d'absorption et élimination-ADME)

La bioavaliabilité absolue de la sélégiline après le dosage oral n'est pas connue; Cependant, la sélégiline subit un métabolisme étendu (vraisemblablement attribuable à la clairance présystémique dans l'intestin et le foie). Les principaux métabolites du plasma sont la N-déméthylsélégiline L-amphétamine et la L-méthamphétamine. Seule la N-déméthylsélégiline a une activité inhibant le MAO-B. Les taux plasmatiques maximaux de ces métabolites après une seule dose orale de 10 mg sont de 4 à presque 20 fois supérieurs à celui de la concentration plasmatique maximale de sélégiline [1 ng / ml]. Les concentrations maximales d'amphétamine et de méthamphétamine sont cependant bien inférieures à celles qui devraient généralement produire des effets cliniquement importants.

Les études de dose orale uniques ne prédisent cependant pas la cinétique de dose multiple. À l'état d'équilibre, le niveau de plasma maximal de la sélégiline est de 4 fois obtenu après une seule dose. Les concentrations de métabolites augmentent dans une moindre mesure en moyenne de 2 fois celle observée après une seule dose.

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La biodisponibilité de la sélégiline est augmentée de 3 à 4 fois lorsqu'elle est prise avec de la nourriture.

L'étendue de l'exposition systémique à la sélégiline à une dose donnée varie considérablement d'un individu. Les estimations de la clairance systémique de la sélégiline ne sont pas disponibles. Après une seule dose orale, la demi-vie moyenne de la sélégiline est de deux heures. Dans des conditions d'état stationnaire, la demi-vie d'élimination augmente à dix heures.

Étant donné que l'inhibition de la sélégiline du MAO-B est irréversible, il est impossible de prédire l'étendue de l'inhibition du MAO-B à partir des taux de plasma à l'état d'équilibre. Pour la même raison, il n'est pas possible de prédire le taux de récupération de l'activité MAO-B en fonction des taux plasmatiques. La récupération de l'activité MAO-B est fonction de la synthèse des protéines de novo; Cependant, des informations sur le taux de synthèse des protéines de novo ne sont pas encore disponibles. Bien que l'activité plaquettaire MAO-B revienne à la plage normale dans les 5 à 7 jours suivant l'arrêt de la sélégiline, la liaison entre l'inhibition plaquettaire et le cerveau du MAO-B n'est pas entièrement comprise et la relation de l'inhibition du MAO-B avec l'effet clinique établi (voir (voir Pharmacologie clinique ).

Populations spéciales

Trouble rénal

Aucune information pharmacocinétique n'est disponible sur la sélégiline ou ses métabolites chez les sujets altérés par rénaux.

Trouble hépatique

Aucune information pharmacocinétique n'est disponible sur la sélégiline ou ses métabolites chez des sujets atteints de maladresse hépatique.

Âge

Bien qu'une conclusion générale sur les effets de l'âge sur la pharmacocinétique de la sélégiline ne soit pas justifiée en raison de la taille de l'échantillon évalué (12 sujets supérieurs à 60 ans 12 sujets entre 18 et 30 ans) Exposition systémique était environ deux fois plus grande chez les plus âgés par rapport à une population plus jeune donnée d'une seule dose orale de 10 mg.

Genre

Aucune information n'est disponible sur les effets du genre sur la pharmacocinétique de la sélégiline.

Informations sur les patients pour eldepryl

Les patients doivent être informés de la nécessité possible de réduire le dosage de la lévodopa après le début du traitement Eldepryl (sélégiline HCl).

Les patients (ou leurs familles si le patient est incompétent) doivent être invités à ne pas dépasser la dose quotidienne recommandée de 10 mg. Le risque d'utiliser des doses quotidiennes plus élevées de sélégiline doit être expliquée et une brève description de la «réaction au fromage» fournie. Des réactions hypertensives rares avec la sélégiline à des doses recommandées associées à des influences alimentaires ont été signalées.

Par conséquent, il peut être utile d'informer les patients (ou leurs familles) sur les signes et symptômes associés aux réactions hypertensives induites par MAOI. En particulier, les patients devraient être invités à signaler immédiatement tout mal de tête sévère ou d'autres symptômes atypiques ou inhabituels qui n'avaient pas été présentés auparavant.