Description de Provigil

Provigil (Modafinil) est un agent favorisant l'éveil pour l'administration orale. Le modafinil est un composé racémique. Le nom chimique du modafinil est de 2 - [((diphénylméthyl) sulfinyl] acétamide. La formule moléculaire est C₁₅H₁₅NON₂S et le poids moléculaire est de 273,35.

La structure chimique est:

Le modafinil est une poudre cristalline blanche à blanc cassé qui est pratiquement insoluble dans l'eau et le cyclohexane. Il est avec parcimonie légèrement soluble dans le méthanol et l'acétone.

Les comprimés Provigil contiennent 100 mg ou 200 mg de modafinil et les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodium lactose monohydraté stéarate de magnésium stéarate microcristalline de cellulose povidone et amidon prégelatinisé.

Utilisations pour Provigil

La provigille est indiquée pour améliorer l'éveil chez les patients adultes présentant une somnolence excessive associée à l'apnée obstructive du sommeil (OSA) ou au trouble de travail (SWD).

Limitations d'utilisation

Dans l'AOS, provigil est indiqué pour traiter une somnolence excessive et non comme un traitement pour l'obstruction sous-jacente. Si la pression positive continue des voies respiratoires (CPAP) est le traitement de choix pour un patient, un effort maximal pour traiter avec CPAP pendant une période adéquat doit être effectué avant le début et pendant le traitement avec provigil pour une somnolence excessive.

Dosage pour provigil

Dosage dans la narcolepsie et l'apnée obstructive du sommeil (OSA)

La dose recommandée de provigil pour les patients atteints de narcolepsie ou d'AOS est de 200 mg prises par voie orale une fois par jour en tant que dose unique le matin.

Les doses allant jusqu'à 400 mg / jour données en une seule dose ont été bien tolérées, mais il n'y a aucune preuve cohérente que cette dose confère un avantage supplémentaire au-delà de celui de la dose de 200 mg / jour [voir Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Dosage dans le trouble de travail en quart (SWD)

La dose recommandée de provigil pour les patients atteints de SWD est de 200 mg prise par voie orale une fois par jour en tant que dose unique environ 1 heure avant le début de leur quart de travail.

Modifications posologiques chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves

Chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves, le dosage de provigil doit être réduit à la moitié de celui recommandé pour les patients atteints de fonction hépatique normale [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Utilisation chez les patients gériatriques

Il faut prendre en considération l'utilisation de doses plus faibles et une surveillance étroite chez les patients gériatriques [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• 100 mg - Blanc en forme de capsule à la tablette blanche débossée avec provigil d'un côté et 100 mg de l'autre.
• 200 mg - blanc en forme de capsule à Off White, tablette marquée débossée avec Provigil d'un côté et 200 mg de l'autre.

Stockage et manipulation

Provigille ^® (Modafinil) Les tablettes sont disponibles comme suit:

100 mg

Chaque tablette blanche en forme de capsule sur la tablette blanche est débossée avec provigil d'un côté et 100 mg de l'autre.

NDC 63459-101-30 - bouteilles de 30

200 mg

Chaque comprimé de blanc en forme de capsule en blanc est débossé avec Provigil d'un côté et 200 mg de l'autre.

NDC 63459-201-30 - bouteilles de 30

Stockage

Stocker à 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F).

Fabriqué pour: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054. Révisé: déc. 2022.

Effets secondaires for Provigil

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Éruption grave, y compris le syndrome de Stevens-Johnson [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions de l'œdème de l'œdème et de l'anaphylaxie [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions d'hypersensibilité multi-organes [voir Avertissements et précautions ]
• Somnolence persistante [voir Avertissements et précautions ]
• Symptômes psychiatriques [voir Avertissements et précautions ]
• Effets sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines [voir Avertissements et précautions ]
• Événements cardiovasculaires [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Provigille has been evaluated for safety in over 3500 patients of whom more than 2000 patients with excessive sleepiness associated with Partie Swd et narcolepsie.

Les effets indésirables les plus courants

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les réactions indésirables les plus courantes (≥ 5%) associées à l'utilisation de Provigil plus fréquemment que les patients traités par placebo étaient des maux de tête de la nervosité nauséeux de la rhinite diarrhée de la douleur du dos insomnie et une dyspepsia. Le profil de réaction indésirable était similaire dans ces études.

Le tableau 1 présente les effets indésirables qui se sont produits à un taux de 1% ou plus et étaient plus fréquents chez les patients traités par provigil que chez les patients traités par placebo dans les essais cliniques contrôlés par placebo.

Tableau 1: Réactions indésirables dans les essais contrôlés par placebo * dans la narcolepsie OSA et SWD

Réactions indésirables dose-dépendantes

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo qui ont comparé les doses de 200 300 et 400 mg / jour de provigil et de placebo, les effets indésirables suivants étaient liés à la dose: maux de tête et anxiété.

Réactions indésirables entraînant l'arrêt du traitement

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, 74 des 934 patients (8%) qui ont reçu des provigil ont été arrêtés en raison d'une réaction indésirable contre 3% des patients qui ont reçu un placebo.

Les raisons les plus fréquentes de l'arrêt qui se produisait à un taux plus élevé pour la provigil que les patients placebo était les maux de tête (2%) anxiété nauzé des étourdisse <1%).

Anomalies de laboratoire

Les paramètres d'hématologie et d'urine de chimie clinique ont été surveillés dans les études.

Les taux plasmatiques moyens de glutamyltransférase gamma (GGT) et de phosphatase alcaline (AP) se sont révélés plus élevés après l'administration de provigil mais pas un placebo. Cependant, peu de patients avaient des élévations GGT ou AP en dehors de la plage normale. Les changements vers des valeurs GGT et AP plus élevés mais pas cliniquement anormaux semblent augmenter avec le temps dans la population traitée avec Provigil dans les essais cliniques contrôlés par placebo. Aucune différence n'était apparente dans l'alanine aminotransférase (ALT) aspartate aminotransférase (AST) l'albumine de protéine totale ou la bilirubine totale.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Provigil. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Hématologique: Agranulocytisie

Troubles psychiatriques: hyperactivité psychomotrice

Interactions médicamenteuses for Provigil

Effets de Provigil sur les substrats CYP3A4 / 5

La clairance des médicaments qui sont des substrats pour le CYP3A4 / 5 (par exemple les contraceptifs stéroïdiens cyclosporine midazolam et le triazolam) peuvent être augmentés par provigil via l'induction d'enzymes métaboliques qui entraîne une exposition systémique plus faible. L'ajustement posologique de ces médicaments doit être pris en compte lorsque ces médicaments sont utilisés concomitamment avec Provigil [voir Pharmacologie clinique ].

L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être réduite lorsqu'elle est utilisée avec Provigil et pendant un mois après l'arrêt du traitement. Des méthodes alternatives ou concomitantes de contraception sont recommandées pour les patients prenant des contraceptifs stéroïdiens (par exemple l'éthinyle estradiol) lorsqu'ils sont traités en concomitance avec provigil et pendant un mois après l'arrêt du traitement provigil.

Les taux sanguins de cyclosporine peuvent être réduits lorsqu'ils sont utilisés avec Provigil. La surveillance des concentrations de cyclosporine circulante et un ajustement posologique approprié pour la cyclosporine doivent être pris en compte lorsqu'ils sont utilisés concomitamment avec Provigil.

Effets de Provigil sur les substrats CYP2C19

L'élimination des médicaments qui sont des substrats pour le CYP2C19 (par exemple la phénytoïne diazépam propranolol oméprazole et la clomipramine) peuvent être prolongés par provigil via l'inhibition des enzymes métaboliques avec une exposition systémique plus élevée. Chez les individus déficients en enzyme CYP2D6, les niveaux de substrats CYP2D6 qui ont des voies d'élimination auxiliaires par le CYP2C19 telles que les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine peuvent être augmentés par la co-administration de provigil. Les ajustements de dose de ces médicaments et autres médicaments qui sont des substrats pour CYP2C19 peuvent être nécessaires lorsqu'ils sont utilisés concomitamment avec Provigil [voir Pharmacologie clinique ].

Warfarine

Une surveillance plus fréquente des temps de prothrombine / INR doit être considérée chaque fois que Provigil est co-administré avec de la warfarine [voir Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)

La prudence doit être utilisée lors de l'administration concomitante des inhibiteurs du MAO et de la provigil.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Provigille contains modafinil a Schedule IV controlled substance.

Abus

Chez l'homme, le modafinil produit des effets psychoactifs et euphoriques altérations de la pensée de la perception de l'humeur et des sentiments typiques d'autres stimulants du SNC. Dans in vitro Études de liaison Le modafinil se lie au site de recapture de la dopamine et provoque une augmentation de la dopamine extracellulaire mais aucune augmentation de la libération de la dopamine. Le modafinil se renforce comme en témoigne son auto-administration chez les singes précédemment formés à l'auto-administration de la cocaïne. Dans certaines études, le modafinil a également été partiellement discriminé comme un stimulant. Les médecins doivent suivre de près les patients, en particulier ceux qui ont des antécédents de médicament et / ou de stimulant (par exemple, l'absure d'amphétamine ou de cocaïne de méthylphénidate. Les patients doivent être observés pour des signes d'utilisation abusive ou d'abus (par exemple, augmentation des doses ou comportements de recherche de drogues).

Le potentiel d'abus du modafinil (200 400 et 800 mg) a été évalué par rapport au méthylphénidate (45 et 90 mg) dans une étude hospitalière chez les individus subis par des drogues d'abus. Les résultats de cette étude clinique ont démontré que le modafinil produisait des effets psychoactifs et euphoriques et des sentiments cohérents avec d'autres stimulants du SNC programmés (méthylphénidate).

Dépendance

Dans un essai clinique contrôlé par placebo, les effets du retrait du modafinil ont été surveillés après 9 semaines d'utilisation du modafinil. Il n'y a eu aucun symptôme de sevrage avec le modafinil pendant 14 jours d'observation, bien que la somnolence soit revenue chez les patients narcoleptiques.

Avertissements pour Provigil

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Provigil

Éruption grave, y compris le syndrome de Stevens-Johnson

Une éruption cutanée grave nécessitant une hospitalisation et un arrêt du traitement a été signalée en association avec l'utilisation du modafinil.

Dans les essais cliniques de modafinil, l'incidence des éruptions cutanées entraînant l'arrêt était d'environ 0,8% (13 pour 1585) chez les patients pédiatriques (âge <17 years); these rashes included 1 case of possible Stevens-Johnson Syndrome (SJS) et 1 case of apparent multi-organ hypersensitivity reaction.

Plusieurs des cas ont été associés à la fièvre et à d'autres anomalies (par exemple, vomissements de la leukopénie). Le temps médian d'une éruption cutanée qui a entraîné l'arrêt était de 13 jours. Aucun cas de ce type n'a été observé chez 380 patients pédiatriques qui ont reçu un placebo. Provigil n'est pas approuvé pour une utilisation chez les patients pédiatriques pour toute indication [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Des cas rares cas d'éruption grave ou potentiellement mortel, y compris la nécrolyse épidermique toxique SJS (dix) et les éruptions cutanées de médicaments avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) ont été signalés chez les adultes et les enfants de l'expérience mondiale du marché postal. Le taux de déclaration de dix et des SJ associés à l'utilisation du modafinil qui est généralement accepté comme une sous-estimation due à la sous-déclaration dépasse le taux d'incidence de fond. Les estimations du taux d'incidence de fond pour ces réactions cutanées graves dans la population générale varient entre 1 et 2 cas par million d'années.

Il n'y a aucun facteur connu pour prédire le risque d'occurrence ou la gravité des éruptions cutanées associées à la provigil. Presque tous les cas d'éruptions graves associées au modafinil se sont produites dans les 1 à 5 semaines suivant l'initiation du traitement. Cependant, des cas isolés ont été signalés après un traitement prolongé (par exemple 3 mois). En conséquence, la durée du traitement ne peut pas être invoquée comme moyen de prédire le risque potentiel annoncé par la première apparition d'une éruption cutanée.

Bien que des éruptions cutanées bénignes se produisent également avec Provigil, il n'est pas possible de prédire de manière fiable quelles éruptions cutanées s'avéreront sérieuses. En conséquence, Provigil doit être interrompu au premier signe de l'irructure à moins que l'éruption cutanée ne soit clairement liée à la drogue. L'arrêt du traitement peut ne pas empêcher une éruption cutanée de devenir mortelle ou de désactivation ou de défiguration permanente.

Réactions d'œdème de l'angio et d'anaphylaxie

L'œdème de l'angio et l'hypersensibilité (avec une dysphagie téméraire et un bronchospasme) ont été observés chez les patients traités avec de l'armodafinil l'énantiomère du modafinil (qui est le mélange racémique).

Aucun cas de ce type n'a été observé dans les essais cliniques de modafinil. Cependant, l'œdème angio-œdème a été signalé dans l'expérience de la post-commercialisation avec le modafinil. Les patients doivent être invités à interrompre la thérapie et à signaler immédiatement à leur médecin des signes ou symptômes suggérant un œdème de l'angio ou une anaphylaxie (par exemple, gonflement des yeux du visage lèvre la langue ou le larynx; difficulté à avaler ou à respirer; enrouement).

Réactions d'hypersensibilité multi-organes

Des réactions d'hypersensibilité multi-organes, notamment au moins un décès dans l'expérience de la post-commercialisation, se sont produites en association temporelle étroite (temps médian pour détecter 13 jours: plage 4-33) à l'initiation du modafinil.

Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports des réactions d'hypersensibilité multi-organes peuvent entraîner une hospitalisation ou mettant la vie en danger. Il n'y a aucun facteur connu pour prédire le risque d'occurrence ou la gravité des réactions d'hypersensibilité multi-organes. Les signes et symptômes de ce trouble étaient divers; Cependant, les patients, mais pas exclusivement, ont présenté de la fièvre et une éruption cutanée associés à d'autres atteintes du système d'organes. Les autres manifestations associées comprenaient la myocardite hépatite de la fonction hépatique des anomalies des anomalies hématologiques (par exemple, la thrombocytopénie de l'éosinophilie leukopénie) et l'asthénie. Étant donné que l'hypersensibilité multi-organes est variable dans son expression, d'autres symptômes et signes du système d'organes non notés ici peuvent se produire.

Si une réaction d'hypersensibilité multi-organes est suspectée, la provigil doit être interrompue. Bien qu'il n'y ait pas de rapports de cas pour indiquer la sensibilité croisée avec d'autres médicaments qui produisent ce syndrome, l'expérience avec les médicaments associés à l'hypersensibilité multi-organes indiquerait que c'est une possibilité.

Somnolence persistante

Les patients présentant des niveaux anormaux de somnolence qui prennent Provigil doivent être informés que leur niveau d'éveil peut ne pas revenir à la normale. Les patients présentant une somnolence excessive, y compris ceux qui prennent Provigil, doivent être fréquemment réévalués pour leur degré de somnolence et, le cas échéant, à éviter de conduire ou toute autre activité potentiellement dangereuse. Les prescripteurs doivent également être conscients que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence jusqu'à ce qu'elles soient directement interrogées sur la somnolence ou la somnolence au cours des activités spécifiques.

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques ont été signalés chez les patients traités par modafinil.

Dans les essais contrôlés par provigil adultes, les symptômes psychiatriques entraînant l'arrêt du traitement (à une fréquence ≥ 0,3%) et rapportés plus souvent chez les patients traités par provigil par rapport à ceux traités avec un placebo étaient de l'anxiété (1%) de la nervosité (1%) de l'insomnie (<1%) confusion (<1%) agitation (<1%) et dépression (<1%).

Les effets indésirables de la post-commercialisation associés à l'utilisation du modafinil ont inclus des hallucinations de manie hallucinations d'idées suicidaires et d'agression, certaines entraînant une hospitalisation.

Beaucoup mais pas tous les patients avaient des antécédents psychiatriques antérieurs. Un volontaire masculin en bonne santé a développé des idées de délires paranoïaques de référence et d'hallucinations auditives en association avec plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de provigil (trois fois la dose recommandée) et une privation de sommeil.

Il n'y avait aucune preuve de psychose 36 heures après l'arrêt du médicament.

La prudence doit être exercée lorsque la provigil est donnée aux patients ayant des antécédents de dépression psychose ou de manie. Une considération doit être accordée à l'émergence possible ou à l'exacerbation des symptômes psychiatriques chez les patients traités par provigil. Si les symptômes psychiatriques se développent en association avec l'administration de Provigil, envisagez d'arrêter Provigil.

Effets sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines

Bien que Provigil n'ait pas été démontré qu'il produit une déficience fonctionnelle, tout médicament affectant le SNC peut modifier la pensée du jugement ou la motricité. Les patients doivent être mis en garde contre l'exploitation d'une automobile ou d'une autre machinerie dangereuse jusqu'à ce qu'il soit raisonnablement certain que le traitement provigile n'affectera pas leur capacité à s'engager dans de telles activités.

Événements cardiovasculaires

Dans les études cliniques de modafinil, les effets indésirables cardiovasculaires, notamment les palpitations de la douleur thoracique, la dyspnée et les changements d'ondes T ischémiques transitoires sur l'ECG se sont produites chez trois sujets en association avec un prolapsus de la valve mitrale ou une hypertrophie ventriculaire gauche. Dans un essai clinique canadien, un mâle narcoleptique obèse de 35 ans avec des antécédents d'épisodes syncopaux a connu un épisode d'asystole de 9 secondes après 27 jours de traitement au modafinil (300 mg / jour en doses divisées). La provigil n'est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou chez les patients atteints de prolapsus de la valve mitrale qui ont connu le syndrome de prolapsus de la valve mitrale lorsqu'ils recevaient auparavant des stimulants CNS. Les résultats suggérant le syndrome de prolapsus de la valve mitrale comprennent, mais sans s'y limiter, les changements d'ECG ischémiques ou l'arythmie. Si un nouvel début de l'une de ces résultats se produit, envisagez une évaluation cardiaque. Envisagez une surveillance accrue chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'angine de poitrine instable.

La surveillance de la pression artérielle à court terme (≤ 3 mois) des essais contrôlés n'a montré aucun changement cliniquement significatif de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne chez les patients recevant des provigil par rapport au placebo. Cependant, une analyse rétrospective de l'utilisation de médicaments antihypertenseurs dans ces études a montré qu'une plus grande proportion de patients sous provigil nécessitait une utilisation nouvelle ou accrue de médicaments antihypertenseurs (2,4%) par rapport aux patients sur placebo (0,7%). L'utilisation différentielle était légèrement plus grande lorsque seules des études dans l'AOS ont été incluses avec 3,4% des patients sous provigil et 1,1% des patients sous placebo nécessitant de telles altérations dans l'utilisation de médicaments antihypertenseurs. Une surveillance accrue de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle peut être appropriée chez les patients sous provigil. La prudence doit être exercée lors de la prescription de provigil aux patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Réactions allergiques

Conseiller aux patients d'arrêter de prendre des provigil et d'informer immédiatement leur médecin s'ils développent une éruption cutanée sur les plaies buccales qui épluchent des problèmes de peau, avalant ou respirant ou un phénomène allergique apparenté.

Activités de conduite et dangereuses

Conseiller aux patients de ne pas modifier leur comportement antérieur en ce qui concerne les activités potentiellement dangereuses (par exemple, la conduite de machines opérationnelles) ou d'autres activités nécessitant des niveaux d'éveil appropriés jusqu'à ce que le traitement avec Provigil ait été démontré qu'il produit des niveaux d'éveil qui permettent de telles activités. Conseillez les patients que Provigil ne remplace pas le sommeil.

Traitements poursuivis précédemment prescrits

Informez les patients qu'il peut être essentiel qu'ils continuent de prendre leurs traitements précédemment prescrits (par exemple, les patients atteints d'AOS recevant CPAP devraient continuer à le faire).

Arrêt du médicament en raison de réactions indésirables

Conseiller aux patients d'arrêter de prendre des provigil et de contacter leur médecin immédiatement s'ils ressentent une anxiété de dépression de la douleur thoracique ou des signes de psychose ou de manie.

Grossesse

Conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement. Attention aux patients concernant le risque potentiel accru de grossesse lors de l'utilisation de contraceptifs stéroïdiens (y compris le dépôt ou les contraceptifs implantables) avec Provigil et pendant un mois après l'arrêt du traitement.

Allaitement

Conseiller aux patients de notifier leur médecin s'ils allaitent un nourrisson.

Médicaments concomitants

Conseillez des patients d'informer leur médecin s'ils prennent ou prévoient de prendre une ordonnance ou des médicaments contre les contre-comptoirs en raison du potentiel d'interactions entre Provigil et d'autres médicaments.

Alcool

Conseiller les patients que l'utilisation de provigil en combinaison avec l'alcool n'a pas été étudiée. Informez les patients qu'il est prudent d'éviter l'alcool tout en prenant Provigil.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité ont été menées dans lesquelles le modafinil (un mélange de R et S-mofinil) a été administré dans le régime alimentaire à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses de 6 30 et 60 mg / kg / jour. Les doses les plus élevées étudiées étaient associées aux expositions au plasma modafinil (ASC) moins que celles chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de Provigil (200 mg / jour). Il n'y avait aucune preuve de tumorigenèse associée à l'administration de modafinil dans ces études. Cependant, l'étude de la souris était inadéquate car la dose élevée n'était pas une dose maximale tolérée (MTD). Dans une étude de cancérogénicité de souris dans laquelle l'armodafinil (l'entantiomère R du modafinil) a été administré à des doses orales allant jusqu'à 300 mg / kg / jour chez les hommes et 100 mg / kg / jour chez les femmes pendant environ 2 ans, aucun effet tumorigène n'a été observé. Les doses les plus élevées étudiées qui étaient considérées comme des MTD étaient associées à des expositions à l'armodafinil plasma inférieures à (femmes) ou 2 fois (mâles) qui chez l'homme au RHD de Provigil.

Mutagenèse

Le modafinil était négatif dans une série de in vitro (c.-à-d. Mutation bactérienne inverse lymphome de souris TK aberration chromosomique dans la transformation des cellules des lymphocytes humains dans les cellules d'embryons de souris BALB / 3T3) ou en vain (Micronucleus de moelle osseuse de souris) Dosages.

Altération de la fertilité

L'administration orale de modafinil (doses allant jusqu'à 480 mg / kg / jour) à des rats mâles et femelles avant et tout au long de l'accouplement et de la poursuite chez les femmes au jour 7 de la gestation a produit une augmentation du temps pour s'accoupler à la dose la plus élevée; Aucun effet n'a été observé sur d'autres paramètres de fertilité ou de reproduction. La dose sans effet de 240 mg / kg / jour était associée à un plasma modafinil AUC moins que celle chez l'homme au RHD de Provigil.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C

There are no adequate and well-controlled studies of modafinil in pregnant women. Intrauterine growth restriction and spontaneous abortion have been reported in association with modafinil (a mixture of R- and S-modafinil) and armodafinil (the R-enantiomer of modafinil). Although the pharmacology of modafinil is not identical to that of the sympathomimetic amines it does share some pharmacologic properties with this class. Certain of these drugs have been associated with intrauterine growth restriction and spontaneous abortions. Whether the cases reported with modafinil are drug-related is unknown. In studies of modafinil and armodafinil conducted in rats (modafinil armodafinil) and rabbits (modafinil) developmental toxicity was observed at clinically relevant plasma exposures. PROVIGIL should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Le modafinil (50 100 ou 200 mg / kg / jour) a administré oralement à des rats enceintes tout au long de l'organogenèse a causé en l'absence de toxicité maternelle une augmentation de la résorption et une incidence accrue de variations viscérales et squelettiques de la progéniture à la dose la plus élevée testée.

La dose de non-effet plus élevée pour la toxicité de développement embryofétale chez le rat (100 mg / kg / jour) a été associée à un plasma modafinil AUC moins que celle chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de Provigil (200 mg / jour). Cependant, dans une étude ultérieure de jusqu'à 480 mg / kg / jour de modafinil, aucun effet indésirable sur le développement embryofétal n'a été observé. L'administration orale d'Armodafinil (60 200 ou 600 mg / kg / jour) à des rats enceintes tout au long de l'organogenèse a entraîné une augmentation des incidents de variations viscérales et squelettiques fœtales et une diminution du poids corporel fœtal à la dose la plus élevée testée. La dose de non-effet la plus élevée pour la toxicité de développement embryofétale chez le rat (200 mg / kg / jour) a été associée à un armodafinil plasmatique moins que celle chez l'homme au RHD de Provigil.

Le modafinil administré par voie orale à des lapins enceintes tout au long de l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour n'a eu aucun effet sur le développement embryofétal; Cependant, les doses utilisées étaient trop faibles pour évaluer adéquatement les effets du modafinil sur le développement embryofétal. Dans une étude de toxicité de développement ultérieure, évaluant les doses de 45 90 et 180 mg / kg / jour chez les lapins enceintes, les incidences des altérations structurelles fœtales et de la mort embryofétale ont augmenté à la dose la plus élevée. La dose de non-effet la plus élevée pour la toxicité du développement (100 mg / kg / jour) a été associée à un plasma modafinil AUC similaire à celui de l'homme au RHD de Provigil.

L'administration de modafinil à des rats tout au long de la gestation et de la lactation à des doses orales allant jusqu'à 200 mg / kg / jour a entraîné une diminution de la viabilité chez la progéniture à des doses supérieures à 20 mg / kg / jour une dose entraînant un plasma Modafinil AUC inférieur à celle de l'homme à la RHD de provigil.

Aucun effet sur les paramètres de développement postnatal et neuro-bavio-neural n'a été observé dans la progéniture survivante.

Grossesse Registry

Un registre de grossesse a été créé pour collecter des informations sur les résultats de la grossesse des femmes exposées à Provigil. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer des patients enceintes ou les femmes enceintes peuvent s'inscrire au registre en appelant le 1-866-404-4106 (sans frais).

Allaitement Mothers

On ne sait pas si le modafinil ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque Provigil est administré à une femme infirmière.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies. Provigil n'est approuvé dans cette population pour aucune indication.

Des éruptions cutanées graves, notamment l'érythème multiforme majeure (EMM) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), ont été associées à l'utilisation du modafinil chez les patients pédiatriques [voir Avertissements et précautions ].

Dans une étude contrôlée de 6 semaines, 165 patients pédiatriques (âgés de 5 à 17 ans) atteints de narcolepsie ont été traités avec du modafinil (n = 123) ou du placebo (n = 42). Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives favorisant le modafinil sur le placebo dans la latence du sommeil prolongée, mesurée par MSLT ou dans les perceptions de la somnolence, déterminées par l'échelle clinique clinicienne-clinicienne-clinicienne (CGI-C).

Dans les études cliniques contrôlées et ouvertes, le traitement des effets indésirables émergents du système psychiatrique et nerveux a inclus l'hostilité de l'insomnie du syndrome de Tourette accru la cataplexie a augmenté les hallucinations hypnagogiques et les idées suicidaires. La leucopénie transitoire qui a résolu sans intervention médicale a également été observée. Dans l'étude clinique contrôlée, 38 filles âgées de 12 ans ou plus traitées avec du modafinil ont connu une dysménorrhée par rapport à 0 des 10 filles qui ont reçu un placebo.

Il y avait trois études de groupe parallèles contrôlées par placebo à 7 à 9 semaines à 7 semaines chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans) avec un trouble d'hyperactivité déficitaire de l'attention (TDAH). Deux des études étaient des études à dose flexible (jusqu'à 425 mg / jour) et la troisième était une étude à dose fixe (340 mg / jour pour les patients <30 kg et 425 mg/day for patients ≥30 kg). Although these studies showed statistically significant differences favoring modafinil over placebo in reducing ADHD symptoms as measured by the ADHD-RS (school version) there were 3 cases of serious rash including one case of possible SJS among 933 patients exposed to modafinil in this program. Modafinil is not approved for use in treating ADHD.

Utilisation gériatrique

Dans l'expérience des essais cliniques dans un nombre limité de patients traités au modafinil qui avaient plus de 65 ans ont montré une incidence de réactions indésirables similaires à d'autres groupes d'âge. Chez les patients âgés, l'élimination du modafinil et ses métabolites peuvent être réduites en raison du vieillissement. Par conséquent, une considération doit être accordée à l'utilisation de doses plus faibles et à une surveillance étroite dans cette population [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves, la dose de provigil doit être réduite à la moitié de celle recommandée pour les patients atteints de fonction hépatique normale [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Provigil

Dans les essais cliniques, un total de 151 doses spécifiées par le protocole allant de 1000 à 1600 mg / jour (5 à 8 fois la dose quotidienne recommandée de provigil) ont été administrées à 32 sujets, dont 13 sujets qui ont reçu des doses de 1000 ou 1200 mg / jour pendant 7 à 21 jours consécutifs.

De plus, plusieurs surdoses aiguës intentionnelles se sont produites; Les deux plus grands étant de 4500 mg et 4000 mg pris par deux sujets participant à des études de dépression étrangères. Aucun de ces sujets d'étude n'a connu d'effets inattendus ou mortels. Les effets indésirables qui ont été signalés à ces doses comprenaient une insomnie d'excitation ou d'agitation et des élévations légères ou modérées des paramètres hémodynamiques. D'autres effets observés à forte dose dans les études cliniques ont inclus l'irritabilité de l'anxiété Agressivité Confusion Nerness Palpitations Palpitations Sleep Respoldances Nausées Diarrhée et diminution du temps de prothrombine.

D'après l'expérience du marché postal, il y a eu des rapports de surdoses mortelles impliquant le modafinil seul ou en combinaison avec d'autres médicaments. Symptômes accompagnant le plus souvent provigil

Une surdose seule ou en combinaison avec d'autres médicaments a inclus l'insomnie; symptômes du système nerveux central tels que l'agitation désorientation confusion excitation anxiété de l'agitation et hallucination; des changements digestifs tels que les nausées et la diarrhée; et les changements cardiovasculaires tels que la tachycardie bradycardie hypertension et les douleurs thoraciques.

Des cas d'ingestion accidentelle / surdose ont été signalés chez les enfants aussi jeunes que 11 mois. L'ingestion accidentelle la plus élevée sur une base de mg / kg s'est produite chez un garçon de trois ans qui a ingéré 800-1000 mg (50-63 mg / kg) de Provigil. L'enfant est resté stable. Les symptômes associés à une surdose chez les enfants étaient similaires à ceux observés chez les adultes.

Aucun antidote spécifique n'existe pour les effets toxiques d'une surdose provigil. Ces surdoses doivent être gérées avec des soins principalement favorables, y compris la surveillance cardiovasculaire.

Contre-indications pour provigil

Provigille is contraindicated in patients with known hypersensitivity to modafinil or armodafinil or its inactive ingredients [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Provigil

Mécanisme d'action

Le (s) mécanisme (s) par lequel le modafinil favorise l'éveil est inconnu. Le modafinil a des actions de réveil similaires aux agents sympathomimétiques, y compris l'amphétamine et le méthylphénidate, bien que le profil pharmacologique ne soit pas identique à celui des amines sympathomimétiques.

L'éveil induit par le modafinil peut être atténué par l'antagoniste des récepteurs A1-adrénergique prazosine; Cependant, le modafinil est inactif dans d'autres in vitro Les systèmes de dosage connus pour être sensibles aux agonistes A-adrénergiques tels que la préparation de déférences de rat Vas.

Le modafinil n'est pas un agoniste du récepteur de la dopamine à action directe ou indirecte. Cependant in vitro Le modafinil se lie au transporteur de dopamine et inhibe le recaptage de la dopamine. Cette activité a été associée en vain avec une augmentation des niveaux de dopamine extracellulaire dans certaines régions cérébrales des animaux.

Chez les souris génétiquement modifiées, le transporteur de dopamine (DAT) Modafinil manquait d'activité de réveil, ce qui suggère que cette activité dépendait de DAT. Cependant, les effets favorisant le réveil du modafinil contrairement à ceux de l'amphétamine n'ont pas été antagonisés par l'antagoniste des récepteurs de la dopamine halopéridol chez le rat. De plus, l'alpha-méthyl-P-tyrosine A inhibiteur de synthèse de dopamine bloque l'action de l'amphétamine mais ne bloque pas l'activité locomotrice induite par le modafinil.

Chez le chat, les doses d'égalité favorables à l'éveil de méthylphénidate et d'amphétamine ont augmenté l'activation neuronale dans tout le cerveau. Le modafinil à une dose équivalente favorable à l'éveil a augmenté de manière sélective et bien une activation neuronale dans des régions plus discrètes du cerveau. La relation de cette découverte chez les chats avec les effets du modafinil chez l'homme est inconnue.

En plus de ses effets favorisant le sillage et de sa capacité à augmenter l'activité locomotrice chez les animaux, le modafinil produit des altérations d'effets psychoactifs et euphoriques de la pensée et des sentiments typiques des autres stimulants du SNC chez l'homme. Le modafinil a renforcé les propriétés comme en témoignent son auto-administration chez les singes précédemment formés à l'auto-administration de la cocaïne; Le modafinil a également été partiellement discriminé comme un stimulant.

Les énantiomères optiques du modafinil ont des actions pharmacologiques similaires chez les animaux. Deux métabolites majeurs de l'acide modafinil modafinil et du modafinil sulfone ne semblent pas contribuer aux propriétés activant le CNS du modafinil.

Pharmacocinétique

Le modafinil est un composé racémique 1: 1 dont les énantiomères ont une pharmacocinétique différente (par exemple, la demi-vie du r-moafinil est environ trois fois celle du s-mofinil chez l'homme adulte). Les énantiomères ne sont pas interconvertis. À l'état d'équilibre, l'exposition totale au R--------Modafinil est environ trois fois celle de S-Modafinil. La concentration de creux (CMINS) du modafinil circulant après une dose une fois par jour se compose de 90% de R-mofinil et de 10% du s-mofinil. La demi-vie effective d'élimination du modafinil après plusieurs doses est d'environ 15 heures. Les énantiomères du modafinil présentent une cinétique linéaire sur un dosage multiple de 200 à 600 mg / jour une fois par jour dans des volontaires sains.

Des états stables apparents du modafinil total et du r-mofinil sont atteints après 2 à 4 jours de dosage.

Absorption

Provigille is readily absorbed after oral administration with peak plasma concentrations occurring at 2-4 hours. The bioavailability of Provigille tablets is approximately equal to that of an aqueous suspension. The absolute oral bioavailability was not determined due to the aqueous insolubility (<1 mg/mL) of modafinil which precluded intravenous administration. Food has no effect on overall Provigille bioavailability; however time to reach peak concentration (tmax) may be delayed by approximately one hour if taken with food.

Distribution

Provigille has an apparent volume of distribution of approximately 0.9 L/kg. In human plasma in vitro Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 60%) principalement à l'albumine. Le potentiel d'interactions de provigil avec des médicaments hautement liés aux protéines est considéré comme minime.

Métabolisme et élimination

La principale voie d'élimination est le métabolisme (environ 90%) principalement par le foie avec l'élimination rénale ultérieure des métabolites. L'alcalinisation d'urine n'a aucun effet sur l'élimination du modafinil.

Le métabolisme se produit par désamidation hydrolytique Hydroxylation du cycle aromatique S-oxydation et conjugaison de glucuronide. Moins de 10% d'une dose administrée est excrétée en tant que composé parent. Dans une étude clinique utilisant du modafinil radiomarqué, un total de 81% de la radioactivité administrée a été récupéré dans 11 jours après la dose principalement dans l'urine (80% contre 1,0% dans les excréments). La plus grande fraction du médicament dans l'urine était l'acide modafinil mais au moins six autres métabolites étaient présents à des concentrations plus faibles. Seuls deux métabolites atteignent des concentrations appréciables dans le plasma, c'est-à-dire l'acide modafinil et le modafinil sulfone. Dans les modèles précliniques, l'acide modafinil modafinil sulfone 2 - [(diphénylméthyl) sulfonyle] acide acétique et le 4-hydroxy modafinil étaient inactifs ou ne semblaient pas médier les effets d'excitation du modafinil.

Chez les adultes, une diminution des niveaux de réduction de modafinil a parfois été observée après plusieurs semaines de dosage suggérant une induction automatique, mais l'ampleur des diminutions et l'incohérence de leur occurrence suggèrent que leur signification clinique est minime. Une accumulation significative de modafinil sulfone a été observée après plusieurs doses en raison de sa longue demi-vie d'élimination de 40 heures. L'auto-induction des enzymes métabolisantes le plus important, le plus important, le cytochrome P-450 CYP3A4 a également été observé in vitro Après incubation des cultures primaires des hépatocytes humains avec le modafinil et en vain Après l'administration prolongée de modafinil à 400 mg / jour.

Populations spécifiques

Âge

Une légère diminution (environ 20%) de la clairance orale (Cl / F) du modafinil a été observée dans une seule étude à dose à 200 mg chez 12 sujets avec un âge moyen de 63 ans (extrêmes 53 à 72 ans), mais le changement n'était pas susceptible d'être cliniquement significatif. Dans une étude de dose multiple (300 mg / jour) chez 12 patients avec un âge moyen de 82 ans (extrêmes 67 à 87 ans), les niveaux moyens de modafinil dans le plasma étaient environ deux fois des personnes historiquement obtenues chez des sujets plus jeunes appariés. En raison des effets potentiels des multiples médicaments concomitants avec lesquels la plupart des patients étaient traités, la différence apparente dans la pharmacocinétique de modafinil peut ne pas être attribuable uniquement aux effets du vieillissement. Cependant, les résultats suggèrent que la clairance du modafinil peut être réduite chez les personnes âgées [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Genre

La pharmacocinétique du modafinil n'est pas affectée par le sexe.

Course

L'influence de la race sur la pharmacocinétique du modafinil n'a pas été étudiée.

Trouble rénal

Dans une dose unique de 200 mg de modafinil, une insuffisance rénale chronique sévère (autorisation de créatinine ≤ 20 ml / min) n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique du modafinil mais l'exposition à l'acide modafinil (un métabolite inactif) a été augmentée de 9 fois.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme du modafinil ont été examinés chez les patients atteints de cirrhose du foie (6 hommes et 3 femmes). Trois patients avaient une cirrhose de stade B ou B et 6 patients avaient une cirrhose de stade C ou C (selon les critères de score de l'enfant-Pugh). Cliniquement 8 patients sur 9 étaient ictériques et tous avaient une ascite. Chez ces patients, la clairance orale du modafinil a été diminuée d'environ 60% et la concentration en régime permanent a été doublée par rapport aux patients normaux [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

In vitro Les données ont démontré que le modafinil induit faiblement le CYP1A2 CYP2B6 et éventuellement les activités du CYP3A d'une manière liée à la concentration et que l'activité CYP2C19 est inhibée de manière réversible par le modafinil. In vitro Les données ont également démontré que le modafinil produisait une suppression apparente liée à la concentration de l'expression de l'activité du CYP2C9. D'autres activités de CYP ne semblent pas être affectées par le modafinil.

Les interactions potentielles avec des médicaments qui inhibent induisent ou sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450 et d'autres enzymes hépatiques

L'existence de plusieurs voies pour le métabolisme du modafinil ainsi que le fait qu'une voie non liée au CYP est la plus rapide dans le modafinil métabolisant, suggèrent qu'il existe une faible probabilité d'effets substantiels sur le profil pharmacocinétique global de Provigil en raison de l'inhibition du CYP par des médicaments concomitants. Cependant, en raison de l'implication partielle des enzymes CYP3A dans l'élimination métabolique de la co-administration modafinil des inducteurs puissants du CYP3A4 / 5 (par exemple, le rifampin du carbamazépine phénobarbital) ou les inhibiteurs du CYP3A4 / 5 (par exemple, l'érythromycine de kétoconazole) pourrait modifier les concentrations de modafizole).

Le potentiel de provigil pour modifier le métabolisme d'autres médicaments par induction ou inhibition enzymatique

Médicaments métabolisés par CYP3A4 / 5

• In vitro Les données ont démontré que le modafinil est un faible inducteur de l'activité du CYP3A d'une manière liée à la concentration. Par conséquent, les taux sanguins et l'efficacité des médicaments qui sont des substrats pour les enzymes CYP3A (par exemple les contraceptifs stéroïdaux cyclosporine midazolam et triazolam) peuvent être réduits après le début d'un traitement concomitant avec provigil [voir Interactions médicamenteuses ].
• ETHINYLESTRALIOL - L'administration de modafinil aux femmes volontaires une fois par jour à 200 mg / jour pendant 7 jours, suivie de 400 mg / jour pendant 21 jours, a entraîné une diminution moyenne de 11% du CMAX moyen et une diminution de 18% de l'AUC0-24 de l'estradiol éthinyle (EE2; 0,035 mg; administré oral avec NORSIMME). Il n'y a eu aucun changement apparent dans le taux d'élimination de l'éthinyle estradiol.
• Triazolam - Dans l'étude d'interaction médicamenteuse entre Provigil et l'éthinyle Estradiol (EE2) les mêmes jours que ceux de l'échantillonnage du plasma pour la pharmacocinétique EE2, une seule dose de triazolam (0,125 mg) a également été administrée. Le CMAX moyen et l'AUC0-∞ du triazolam ont été diminués de 42% et 59% respectivement et sa demi-vie d'élimination a été diminuée d'environ une heure après le traitement du modafinil.
• Cyclosporine - Un cas d'une interaction entre le modafinil et la cyclosporine Un substrat de CYP3A4 a été signalé chez une femme de 41 ans qui avait subi une greffe d'organe. Après un mois d'administration de 200 mg / jour de modafinil cyclosporine, les taux sanguins ont diminué de 50%. L'interaction a été publiée pour être due à l'augmentation du métabolisme de la cyclosporine, car aucun autre facteur ne devrait affecter la disposition du médicament n'a changé.
• Midazolam - Dans une étude clinique, l'administration concomitante d'Armodafinil 250 mg a entraîné une réduction de l'exposition systémique au midazolam de 32% après une seule dose orale (5 mg) et 17% après une seule dose intraveineuse (2 mg).
• Quétiapine - Dans une étude clinique distincte, l'administration concomitante de l'Armodafinil 250 mg avec la quétiapine (300 mg à 600 mg par jour) a entraîné une réduction de l'exposition systémique moyenne de la quétiapine d'environ 29%.

Médicaments métabolisés par CYP1A2

• In vitro Les données ont démontré que le modafinil est un faible inducteur du CYP1A2 de manière liée à la concentration. Cependant, dans une étude clinique avec de l'Armodafinil utilisant de la caféine comme substrat de sonde, aucun effet significatif sur l'activité du CYP1A2 n'a été observé.

Médicaments métabolisés par CYP2B6

• In vitro Les données ont démontré que le modafinil est un faible inducteur de l'activité du CYP2B6 d'une manière liée à la concentration.

Médicaments métabolisés par CYP2C9

• In vitro Les données ont démontré que le modafinil produisait une suppression apparente liée à la concentration de l'expression de l'activité du CYP2C9 suggérant qu'il existe un potentiel pour une interaction métabolique entre le modafinil et les substrats de cette enzyme (par exemple la s-warfarine et la phénytoïne) [voir Interactions médicamenteuses ].
• Warfarine: Concomitant administration of modafinil with warfarin did not produce significant changes in the pharmacokinetic profiles of R- et S-warfarin. However since only a single dose of warfarin was tested in this study an interaction cannot be ruled out [see Interactions médicamenteuses ].

Médicaments métabolisés par CYP2C19

• In vitro Les données ont démontré que le modafinil est un inhibiteur réversible de l'activité CYP2C19.
• Le CYP2C19 est également inhibé de manière réversible avec une puissance similaire par un métabolite circulant modafinil sulfone. Bien que les concentrations plasmatiques maximales de modafinil sulfone soient bien inférieures à celles du parent modafinil, l'effet combiné des deux composés pourrait produire une inhibition partielle soutenue de l'enzyme. Par conséquent, l'exposition à certains médicaments qui sont des substrats pour le CYP2C19 (par exemple la phénytoïne diazépam propranolol oméprazole et la clomipramine) peuvent être augmentées lorsqu'ils sont utilisés concomitants avec provigil [voir Interactions médicamenteuses ].
• Dans une étude clinique, l'administration concomitante de l'Armodafinil 400 mg a entraîné une augmentation de 40% de l'exposition à l'oméprazole après une seule dose orale (40 mg) en raison d'une inhibition modérée de l'activité CYP2C19.

Interactions avec les médicaments actifs du SNC

• L'administration concomitante de modafinil avec du méthylphénidate ou de la dextroamphétamine n'a produit aucune modification significative du profil pharmacocinétique du modafinil ou du stimulant même si l'absorption du modafinil a été retardée d'environ une heure.
• Le modafinil ou la clomipramine concomitants n'ont pas modifié le profil pharmacocinétique de l'un ou l'autre médicament; Cependant, un incident d'augmentation des niveaux de clomipramine et de sa déshéthylcromipramine en métabolite actif a été signalé chez un patient atteint de narcolepsie pendant le traitement par modafinil.
• Le CYP2C19 fournit également une voie auxiliaire pour le métabolisme de certains antidépresseurs tricycliques (par exemple la clomipramine et la desipramine) et les inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine qui sont principalement métabolisés par CYP2D6. Chez les patients traités au tricyclique déficients en CYP2D6 (c'est-à-dire ceux qui sont de mauvais métaboliseurs de débrisoquine; 7 à 10% de la population caucasienne; similaires ou inférieurs dans d'autres populations), la quantité de métabolisme par CYP2C19 peut être considérablement augmentée. Provigil peut provoquer une élévation des niveaux des tricycliques dans ce sous-ensemble de patients [voir Interactions médicamenteuses ].
• L'administration concomitante de l'Armodafinil avec la quétiapine a réduit l'exposition systémique de la quétiapine.

Interaction avec la glycoprotéine P

• Un in vitro L'étude a démontré que l'Armodafinil est un substrat de la glycoprotéine P. L'impact de l'inhibition de la glycoprotéine P n'est pas connu.

Études cliniques

Narcolepsie

L'efficacité de Provigil dans l'amélioration de l'éveil chez les patients adultes présentant une somnolence excessive associée à la narcolepsie a été établie dans deux études en double aveugle parallèle de 9 semaines américaines de 9 semaines qui répondaient aux critères de la narcolepsie.

Au total, 558 patients ont été randomisés pour recevoir Provigil 200 ou 400 mg / jour ou placebo.

Les critères de narcolepsie comprennent soit: 1) des siestes diurnes récurrentes ou des pertes de sommeil qui se produisent presque quotidiennement pendant au moins trois mois plus une perte bilatérale soudaine de tonus musculaire postural en association avec une émotion intense (cataplexie); ou 2) une plainte de somnolence excessive ou de faiblesse musculaire soudaine avec des caractéristiques associées: paralysie du sommeil Hallucinations hypnagogiques Comportements automatiques a perturbé l'épisode majeur du sommeil; et la polysomnographie démontrant l'un des éléments suivants: latence du sommeil moins de 10 minutes ou le mouvement des yeux rapides (REM) la latence du sommeil moins de 20 minutes. Pour l'entrée dans ces études, tous les patients devaient avoir objectivement documenté une somnolence diurne excessive via un test de latence de sommeil multiple (MSLT) avec deux ou plusieurs périodes REM à début de sommeil et l'absence de tout autre trouble médical ou psychiatrique actif cliniquement significatif. Le MSLT une évaluation polysomnographique objective de la capacité du patient à s'endormir dans un environnement non stimulant la latence mesurée (en minutes) pour le début du sommeil en moyenne sur 4 séances de test à des intervalles de 2 heures. Pour chaque session de test, on a dit au sujet de mentir tranquillement et de tenter de dormir. Chaque séance d'essai s'est terminée après 20 minutes si aucun sommeil ne s'est produit ou 15 minutes après le début du sommeil.

Dans les deux études, les principales mesures de l'efficacité étaient: 1) la latence du sommeil évaluée par le test de maintien du test d'éveil (MWT); et 2) le changement dans l'état global de la maladie du patient mesuré par l’impression mondiale clinique du changement (CGI-C). Pour un essai réussi, les deux mesures devaient montrer une amélioration statistiquement significative.

Le MWT mesure la latence (en minutes) pour le début du sommeil en moyenne sur 4 séances d'essai à des intervalles de 2 heures après la polysomnographie nocturne. Pour chaque session de test, le sujet a été invité à tenter de rester éveillé sans utiliser de mesures extraordinaires. Chaque séance de test s'est terminée après 20 minutes si aucun sommeil ne s'est produit ou 10 minutes après le début du sommeil. Le CGI-C est une échelle de 7 points centrée sur aucun changement et allant de Bien pire à beaucoup amélioré .

Les patients ont été évalués par des évaluateurs qui n'avaient pas accès à des données sur les patients autres qu'une mesure de leur gravité de base. Les évaluateurs n'ont reçu aucune indication spécifique sur les critères qu'ils devaient appliquer lors de la notation des patients.

Les deux études ont démontré une amélioration des mesures objectives et subjectives de la somnolence diurne excessive pour les doses de 200 mg et 400 mg par rapport au placebo. Les patients traités par Provigil ont montré une capacité statistiquement significativement améliorée à rester éveillée sur le MWT à chaque dose par rapport au placebo lors de la visite finale (tableau 2). Un nombre statistiquement significativement plus élevé de patients traités par provigil à chaque dose a montré une amélioration de l'état clinique global tel que évalué par l'échelle CGI-C lors de la visite finale (tableau 3).

Le sommeil nocturne mesuré avec la polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation de Provigil.

Apnée obstructive du sommeil (OSA)

L'efficacité de Provigil dans l'amélioration de l'éveil chez les patients présentant une somnolence excessive associée à l'AOS a été établie dans deux études cliniques contrôlées par placebo multicento de patients qui répondaient aux critères de l'AOS. Les critères comprennent soit: 1) une somnolence excessive ou une insomnie plus des épisodes fréquents de respiration altérée pendant le sommeil et des caractéristiques associées telles que les maux de tête du matin à ronflement bruyants et la bouche sèche lors de l'éveil; ou 2) une somnolence excessive ou une insomnie et une polysomnographie démontrant l'une des éléments suivants: Plus de cinq apnées obstructives ont chacune plus de 10 secondes de durée par heure de sommeil et un ou plusieurs des excitations fréquentes du sommeil associées aux apnées. De plus, pour l'entrée dans ces études, tous les patients devaient avoir une somnolence excessive, comme le démontre un score ≥10 sur l'échelle de somnolence EPWORTH (ESS) malgré le traitement avec une pression positive continue (CPAP). La preuve que CPAP a été efficace pour réduire les épisodes d'apnée / hypopnée a été nécessaire avec la documentation de l'utilisation du CPAP.

Dans la première étude, un essai de 12 semaines, un total de 327 patients atteints d'AOS ont été randomisés pour recevoir Provigil 200 mg / jour provigil 400 mg / jour ou un placebo correspondant. La majorité des patients (80%) étaient entièrement conformes au CPAP défini comme le CPAP utilise plus de 4 heures / nuit sur> 70% des nuits. Le reste était partiellement conforme au CPAP défini comme une utilisation CPAP <4 hours/night on>30% des nuits. L'utilisation du CPAP s'est poursuivie tout au long de l'étude. Les principales mesures de l'efficacité étaient 1) la latence du sommeil évaluée par le test de maintien du test d'éveil (MWT) et 2) le changement de l'état global de la maladie du patient mesuré par l'impression mondiale clinique du changement (CGI-C) lors de la visite finale [voir Narcolepsie pour une description de ces mesures].

Les patients traités par Provigil ont montré une amélioration statistiquement significative de la capacité de rester éveillée par rapport aux patients traités par placebo mesurés par le MWT lors de la visite finale (tableau 2). Un plus grand nombre de patients statistiquement significatifs traités par Provigil a montré une amélioration de l'état clinique global tel qu'il est évalué par l'échelle CGI-C lors de la visite finale (tableau 3).

Les doses de 200 mg et 400 mg de provigil ont produit des effets statistiquement significatifs d'une ampleur similaire sur le MWT et également sur le CGI-C.

Dans la deuxième étude, un essai de 4 semaines 157 patients atteints d'AOS ont été randomisés pour recevoir Provigil 400 mg / jour ou placebo. La documentation de l'utilisation régulière du CPAP (au moins 4 heures / nuit sur 70% des nuits) était nécessaire pour tous les patients. La principale mesure de l'efficacité était le changement par rapport à la base de la référence lors de la dernière visite. Les scores ESS de base pour les groupes Provigil et placebo étaient respectivement de 14,2 et 14,4. À la semaine 4, l'ESS a été réduit de 4,6 dans le groupe Provigil et de 2,0 dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative.

Le sommeil nocturne mesuré avec la polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation de Provigil.

Trouble de travail de changement (SWD)

L'efficacité de Provigil dans l'amélioration de l'éveil chez les patients présentant une somnolence excessive associée au SWD a été démontrée dans un essai clinique contrôlé par un placebo de 12 semaines. Au total, 209 patients atteints de SWD chronique ont été randomisés pour recevoir Provigil 200 mg / jour ou placebo. Tous les patients répondaient aux critères de SWD chronique. Les critères comprennent: 1) soit a) une plainte primaire d'une somnolence excessive ou d'une insomnie qui est temporellement associée à une période de travail (généralement un travail nocturne) qui se produit pendant la phase de sommeil habituelle ou b) la polysomnographie et la MSLT démontrent une perte d'un schéma de sommeil normal (c'est-à-dire rythmicité chronobiologique perturbée); et 2) Aucun autre trouble médical ou mental ne représente les symptômes et 3) les symptômes ne répondent pas aux critères pour tout autre trouble du sommeil produisant de l'insomnie ou une somnolence excessive (par exemple, le changement de fuseau horaire [LAG] syndrome).

Il convient de noter que tous les patients ayant une plainte de somnolence qui sont également engagés dans des travaux de quart ne répondent pas aux critères de diagnostic de SWD. Dans l'essai clinique, seuls les patients symptomatiques pendant au moins 3 mois ont été inscrits.

Les patients inscrits devaient également travailler au moins 5 quarts de nuit par mois ont une somnolence excessive au moment de leurs quarts de nuit (score MSLT <6 minutes) et have daytime insomnia documented by a daytime polysomnogram.

Les principales mesures de l'efficacité étaient 1) la latence du sommeil évaluée par la MSLT effectuée lors d'un quart de nuit simulé lors de la visite finale et 2) le changement de l'état global de la maladie du patient, mesuré par le CGI-C lors de la visite finale [voir Narcolepsie pour une description de ces mesures.].

Les patients traités par Provigil ont montré un prolongation statistiquement significatif dans le temps de dormir par rapport aux patients traités par placebo, mesurés par la MSLT nocturne lors de la visite finale (tableau 2). Un plus grand nombre de patients statistiquement significatifs traités par Provigil a montré une amélioration de l'état clinique global tel qu'il est évalué par l'échelle CGI-C lors de la visite finale (tableau 3).

Le sommeil diurne mesuré avec la polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation de Provigil.

Tableau 2: latence moyenne du sommeil de base et le changement par rapport à la référence lors de la visite finale (MWT et MSLT en quelques minutes)

Tableau 3: Impression mondiale clinique du changement (CGI-C) (pour cent des patients qui se sont améliorés lors de la visite finale)

Informations sur les patients pour Provigil

Provigille^®
(Pro-vij-el)
(modafinil) comprimés

Lisez ce guide de médicaments avant de commencer à prendre Provigil et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre médecin de votre état médical ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Provigil?

Provigille may cause serious side effects including a serious rash or a serious allergic reaction that may affect parts of your body such as your liver or blood cells. Uny of these may need to be treated in a hospital et may be life-threatening.

Arrêtez de prendre Provigil et appelez votre médecin immédiatement ou obtenez une aide d'urgence si vous présentez l'un de ces symptômes:

• Les poussées éruptions cutanées dans votre bouche ou vos cloques et vos pelures
• gonflement de ton visage les yeux lèvres langue ou gorge
• du mal à avaler ou à respirer
• fièvre shortness of breath swelling of the legs yellowing of the skin or whites of the eyes or dark urine

Si vous avez une éruption cutanée sévère avec la provision de l'arrêt, le médicament peut ne pas empêcher les éruptions cutanées de devenir mortelles ou de vous rendre définitivement handicapée ou défigurée.

Provigille is not approved for use in children for any medical condition.

On ne sait pas si Provigil est sûr ou efficace chez les enfants de moins de 17 ans.

Qu'est-ce que Provigil?

Provigille is a prescription medicine used to improve wakefulness in adults who are very sleepy due to one of the following diagnosed sleep disorders:

• narcolepsie
• apnée obstructive du sommeil (OSA). Provigil est utilisé pour traiter une somnolence excessive mais pas l'obstruction ou l'état de santé qui provoque l'AOS. Vous devriez parler avec votre médecin des traitements pour l'AOS avant de commencer à prendre Provigil et pendant le traitement avec Provigil. Provigil ne remplace pas les traitements que votre médecin a prescrits pour l'AOS. Il est important que vous continuiez à utiliser ces traitements comme prescrit par votre médecin.
• Trouble de travail de changement (SWD)

Provigille will not cure these sleep disorders. Provigille may help the sleepiness caused by these conditions but it may not stop all your sleepiness. Provigille does not take the place of getting enough sleep. Follow your doctor’s advice about good sleep habits et using other treatments.

Provigille is a federally controlled substance (C-IV) because it can be abused or lead to dependence. Keep Provigille in a safe place to prevent misuse et abuse. Selling or giving away Provigille may harm others et is against the law. Tell your doctor if you have ever abused or been dependent on alcohol prescription medicines or street drugs.

Qui ne devrait pas prendre Provigil?

Ne prenez pas Provigil si vous:

• sont allergiques ou développés une éruption cutanée au modafinil ou à l'armodafinil (nuvigil^®) ou l'un des ingrédients de Provigil. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients de Provigil.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Provigil?

Parlez à votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous: avez des antécédents de problèmes de santé mentale, y compris la psychose

• avoir des problèmes cardiaques ou avoir un crise cardiaque
• ont une pression artérielle élevée. Votre tension artérielle peut devoir être vérifiée plus souvent tout en prenant Provigil.
• avoir des problèmes de foie ou de rein
• avoir des antécédents d'abus de drogue ou d'alcool ou de dépendance
• sont enceintes ou envisagent de devenir enceintes. On ne sait pas si Provigil nuira à votre bébé à naître.

Grossesse Registry: Il existe un registre pour les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement avec Provigil. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la sécurité de Provigil pendant la grossesse. Contactez le registre dès que vous apprenez que vous êtes enceinte ou demandez à votre médecin de contacter le registre pour vous. Vous ou votre médecin pouvez obtenir des informations et vous inscrire au registre en appelant le 1-866-404-4106.

• allaitent. On ne sait pas si Provigil passe dans votre lait maternel. Parlez à votre médecin de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Provigil.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Provigil et de nombreux autres médicaments peuvent interagir les uns avec les autres, provoquant parfois des effets secondaires. Provigil peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Provigil. Votre dose de provigil ou certains autres médicaments peut devoir être modifiée.

Parlez surtout de votre médecin si vous utilisez ou prenez:

• Une méthode de contracepulation hormonale telle que les pilules de contracepulation des tirs implants implants patchs anneaux vaginaux et dispositifs intra-utérins (DIU). Les méthodes de contracepulation hormonale peuvent ne pas fonctionner pendant que vous prenez Provigil. Les femmes qui utilisent l'une de ces méthodes de contrôle des naissances peuvent avoir plus de chances de tomber enceinte tout en prenant Provigil et pendant un mois après l'arrêt de Provigil. Parlez à votre médecin des choix de contraceptifs qui vous conviennent tout en prenant Provigil.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux et montrez-le à votre médecin et pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament. Votre médecin ou pharmacien vous dira s'il est prudent de prendre des médicaments et d'autres médicaments. Ne commencez pas de nouveaux médicaments avec Provigil, sauf si votre médecin vous a dit que ça allait.

Comment dois-je prendre Provigil?

• Prenez Provigil exactement comme prescrit par votre médecin. Votre médecin prescrira la dose de provigil qui vous convient. Ne changez pas votre dose de provigil sans parler à votre médecin.
• Votre médecin vous dira le bon moment de la journée pour prendre Provigil.
  • Les personnes atteintes de narcolepsie ou d'OSA prennent généralement Provigil 1 temps chaque jour le matin.
  • Les personnes atteintes de SWD prennent généralement Provigil environ 1 heure avant leur quart de travail.
• Ne changez pas l'heure de la journée que vous prenez Provigil, sauf si vous avez parlé à votre médecin. Si vous prenez Provigil trop près de votre coucher, vous pourriez avoir plus de mal à dormir.
• Vous pouvez prendre Provigil avec ou sans nourriture.
• Si vous prenez plus que votre dose prescrite ou si vous prenez une surdose de Provigil, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Les symptômes d'une surdose de provigil peuvent inclure:

• Difficulté à dormir
• agitation
• confusion
• Se sentir désorienté
• se sentir excité
• entendre voir le sentiment ou la détection des choses qui ne sont pas vraiment là (hallucinations)
• nausée et diarrhée
• Un rythme cardiaque rapide ou lent
• douleur thoracique
• augmentation de la tension artérielle

Que dois-je éviter en prenant Provigil?

• Ne conduisez pas de voiture ou ne faites pas d'autres activités dangereuses tant que vous ne savez pas comment Provigil vous affecte. Les personnes souffrant de troubles du sommeil devraient toujours faire attention à faire des choses qui pourraient être dangereuses. Ne changez pas vos habitudes quotidiennes tant que votre médecin vous dise que ça va.
• Vous devez éviter de boire de l'alcool. On ne sait pas comment boire de l'alcool vous affectera lors de la prise de provigil.

Quels sont les effets secondaires possibles de Provigil?

Provigille may cause serious side effects. Arrêtez de prendre Provigil et appelez votre médecin immédiatement ou obtenez une aide d'urgence si vous obtenez l'un des éléments suivants: une réaction allergique grave ou grave. (Voir quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Provigil?)

Symptômes mentaux (psychiatriques), notamment:

• dépression
• Se sentir anxieux
• entendre voir le sentiment ou la détection des choses qui ne sont pas vraiment là (hallucinations)
• Une augmentation extrême de l'activité et de la parole (manie)
• Pensées de suicide
• comportement agressif
• Autres problèmes mentaux
• symptômes d'un problème cardiaque y compris le rythme cardiaque anormal de la douleur thoracique et la difficulté à respirer.

Les effets secondaires courants qui peuvent se produire chez quiconque prend Provigil comprend:

• mal de tête
• maux de dos
• nausée
• Se sentir nerveux
• nez encombré
• diarrhée
• Se sentir anxieux
• Difficulté à dormir
• vertiges
• estomac renversé

Provigille is not approved for use in children Pour toute condition médicale, y compris le trouble d'hyperactivité du déficit de l'attention (TDAH). Dans les études de Provigil chez les enfants atteints d'effets secondaires de la narcolepsie comprenait:

• Syndrome de Tourette
• comportement hostile
• Augmentation de la perte soudaine de tonus musculaire et une faiblesse musculaire sévère
• Augmenter en voyant et en entendant des choses lorsque vous vous endormez
• augmentation des pensées suicidaires
• Nombre de sang blanc
• périodes menstruelles douloureuses

Dites à votre médecin si vous obtenez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas tout en prenant Provigil.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires de Provigil. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Certains effets de Provigil sur le cerveau sont les mêmes que les autres médicaments appelés stimulants. Ces effets peuvent entraîner des abus ou une dépendance à l'égard de Provigil.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Provigil?

Stocker la provigile à température ambiante entre 68 ° et 77 ° F (20 ° et 25 ° C).

Gardez Provigil et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Provigil.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Provigil pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de provigil à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal et c'est contraire à la loi.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Provigil. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Provigil qui est écrite pour les professionnels de la santé. Pour plus d'informations, appelez le 1-888-483-8279.

Quels sont les ingrédients de Provigil?

Ingrédient actif: modafinil

Ingrédients inactifs: Lactose monohydrate microcristalline cellulose Prégelatinisée Croscarmellose Sodium povidone et stéarate de magnésium.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.