Description du diflucan

Diflucan® (fluconazole) La première d'une nouvelle sous-classe d'agents antifongiques du triazole synthétique est disponible sous forme de comprimés pour l'administration orale comme poudre pour la suspension orale.

Le fluconazole est désigné chimiquement comme 24-difluoro-αα¹-bis (1H-124-triazol-1-ylméthyl) alcool benzylique avec une formule empirique de c₁₃H₁₂F₂N₆O et poids moléculaire de 306,3. La formule structurelle est:

Le fluconazole est un solide cristallin blanc qui est légèrement soluble dans l'eau et la solution saline.

Les comprimés de diflucan contiennent 50 100 150 ou 200 mg de fluconazole et les ingrédients inactifs suivants: cellulose microcristalline dibasique phosphate anhydre povidone croscarmellose sodium fd

Le diflucan pour la suspension buccale contient 350 mg ou 1400 mg de fluconazole et les ingrédients inactifs suivants: saccharose sodium citrate dihydraté d'acide citrique citrique anhydre de sodium benzoate dioxyde de dioxyde colloïdal dioxyde de dioxyde de dioxyde de xanthane et d'orange naturel. Après reconstitution avec 24 ml d'eau distillée ou d'eau purifiée (USP), chaque ml de suspension reconstituée contient 10 mg ou 40 mg de fluconazole.

Utilisations pour diflucan

Le diflucan (fluconazole) est indiqué pour le traitement de:

1. Candidose vaginale (infections à levures vaginales dues à Candida).
2. La candidose oropharyngée et œsophagienne. Dans les études non comparatives ouvertes sur un nombre relativement faible de patients, un diflucan a également été efficace pour le traitement des infections des voies urinaires de Candida, une péritonite et des infections systémiques de candida, notamment le candidase disséminée et la pneumonie disséminée.
3. Méningite cryptococcique. Avant de prescrire le diflucan (fluconazole) pour les patients atteints du SIDA atteints de méningite cryptococcique, veuillez voir Études cliniques section. Des études comparant le diflucan à l'amphotéricine B chez les patients non infectées par le VIH n'ont pas été menées.

Prophylaxie: le diflucan est également indiqué pour diminuer l'incidence de la candidose chez les patients subissant une transplantation de moelle osseuse qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique et / ou une radiothérapie.

Des échantillons de culture fongique et d'autres études de laboratoire pertinents (histopathologie sérologique) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes causaux. La thérapie peut être instituée avant que les résultats des cultures et d'autres études de laboratoire ne soient connues; Cependant, une fois que ces résultats sont disponibles, un traitement anti-infectiel doit être ajusté en conséquence.

Dosage pour diflucan

Dosage et Administration in Adults:

Dose unique

Candidose vaginale

La dose recommandée de diflucan pour la candidose vaginale est de 150 mg en tant que dose orale unique.

Dose multiple

Étant donné que l'absorption orale est rapide et complète presque la dose quotidienne de diflucan (fluconazole) est la même pour l'administration orale (comprimés et suspension) et intraveineuse. En général, une dose de chargement de deux fois la dose quotidienne est recommandée le premier jour de thérapie pour entraîner des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre au deuxième jour de la thérapie.

La dose quotidienne de diflucan pour le traitement des infections autres que la candidose vaginale devrait être basée sur l'organisme infectieux et la réponse du patient à la thérapie. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent que l'infection fongique active s'est calmée. Une période de traitement inadéquate peut entraîner une récidive d'une infection active. Les patients atteints de SIDA et de méningite cryptococcique ou de candidose oropharyngée récurrente nécessitent généralement un traitement d'entretien pour prévenir les rechutes.

Candidose oropharyngée

La dose recommandée de diflucan pour la candidose oropharyngée est de 200 mg le premier jour suivie de 100 mg une fois par jour. Les preuves cliniques de la candidose oropharyngée se résout généralement en plusieurs jours, mais le traitement doit être poursuivi pendant au moins 2 semaines pour diminuer la probabilité de rechute.

Candidose œsophagienne

La dose recommandée de diflucan pour la candidose œsophagienne est de 200 mg le premier jour suivie de 100 mg une fois par jour. Des doses allant jusqu'à 400 mg / jour peuvent être utilisées en fonction du jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Les patients atteints de candidose œsophagienne doivent être traités pendant au moins trois semaines et pendant au moins deux semaines après la résolution des symptômes.

Infections systémiques de candida

Pour les infections systémiques des candida, notamment la candidase disséminée et la pneumonie, la posologie thérapeutique optimale et la durée du traitement n'ont pas été établies. Dans des études non comparatives ouvertes sur un petit nombre de doses de patients jusqu'à 400 mg par jour, ont été utilisées.

Infections des voies urinaires et péritonite

Pour le traitement des infections des voies urinaires Candida et des doses quotidiennes de 50 à 200 mg, ont été utilisées dans des études non comparatives ouvertes sur un petit nombre de patients.

Méningite cryptococcique

La dose recommandée pour le traitement de la méningite cryptococcique aiguë est de 400 mg le premier jour suivie de 200 mg une fois par jour. Une dose de 400 mg une fois par jour peut être utilisée en fonction du jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. La durée recommandée du traitement pour le traitement initial de la méningite cryptococcique est de 10 à 12 semaines après que le liquide céphalorachidien devienne négatif de la culture. La dose recommandée de diflucan pour la suppression de la rechute de la méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA est de 200 mg une fois par jour.

Prophylaxie chez les patients subissant une transplantation de moelle osseuse

La dose quotidienne du diflucan recommandée pour la prévention de la candidose chez les patients subissant une transplantation de moelle osseuse est de 400 mg une fois par jour. Les patients qui devraient avoir une granulocytopénie sévère (moins de 500 cellules de neutrophiles / mm³) devraient commencer la prophylaxie du diflucane plusieurs jours avant le début prévu de la neutropénie et se poursuivre pendant 7 jours après le nombre de neutrophiles dépassant 1000 cellules / mm³.

Dosage And Administration In Pediatric Patients

Candidose oropharyngée

La dose recommandée de diflucan pour la candidose oropharyngée chez les patients pédiatriques de 6 mois et plus est de 6 mg / kg le premier jour suivi de 3 mg / kg une fois par jour. Le traitement doit être administré pendant au moins 2 semaines pour diminuer la probabilité de rechute.

Candidose œsophagienne

Pour le traitement de la candidose œsophagienne, le dosage recommandé de diflucan chez les patients pédiatriques de 6 mois et plus est de 6 mg / kg le premier jour suivi de 3 mg / kg une fois par jour. Des doses allant jusqu'à 12 mg / kg / jour peuvent être utilisées en fonction du jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Les patients atteints de candidose œsophagienne doivent être traités pendant au moins trois semaines et pendant au moins 2 semaines après la résolution des symptômes.

Infections systémiques de candida

Les schémas posologiques suivants dans le tableau 6 sont recommandés pour les patients pédiatriques afin d'atteindre des expositions systémiques similaires aux adultes pour le traitement des infections systémiques de candida, c'est-à-dire pour maintenir un AUC0-24 entre 400-800 mg * h / l.

Tableau 6: Schémas de dosage recommandés pour le traitement des infections systémiques de candida chez les patients pédiatriques

Les patients souffrant de candidose systémique doivent être traités pendant au moins 3 semaines et pendant au moins 2 semaines après la résolution des symptômes.

Dosage chez les patients pédiatriques sur ECMO

La dose recommandée de diflucan chez les patients pédiatriques de 3 mois et plus sur l'ECMO est de 35 mg / kg le premier jour (pour ne pas dépasser 800 mg) suivi de 12 mg / kg une fois par jour (pour ne pas dépasser 400 mg).

Pour les patients de la naissance à 3 mois d'âge postnatal et de l'âge gestationnel de moins de 30 semaines, une dose de chargement de 35 mg / kg le premier jour suivie de 9 mg / kg une fois par jour recommandée. Pour les patients de la naissance à 3 mois d'âge postnatal et d'âge gestationnel de 30 semaines et plus d'une dose de chargement de 35 mg / kg le premier jour suivie de 12 mg / kg une fois par jour recommandé

Méningite cryptococcique

Pour le traitement de la méningite cryptococcique aiguë, le dosage recommandé est de 12 mg / kg le premier jour suivi de 6 mg / kg une fois par jour. Une dose de 12 mg / kg une fois par jour peut être utilisée en fonction du jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. La durée recommandée du traitement pour le traitement initial de la méningite cryptococcique est de 10 à 12 semaines après que le liquide céphalorachidien devienne négatif de la culture. Pour la suppression de la rechute de la méningite cryptococcique chez les patients pédiatriques atteints du SIDA, la dose recommandée de diflucan est de 6 mg / kg une fois par jour.

Dosage In Patients With Impaired Renal Function

Le fluconazole est éliminé principalement par l'excrétion rénale comme médicament inchangé. Il n'est pas nécessaire d'ajuster le traitement à la dose unique pour la candidose vaginale en raison de la fonction rénale altérée. Chez les patients atteints de fonction rénale altérée qui recevra plusieurs doses de diflucan, une dose de charge initiale de 50 mg à 400 mg doit être donnée. Après la dose de chargement, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être basée sur le résumé suivant:

Les patients sous hémodialyse devraient recevoir 100% de la dose recommandée après chaque hémodialyse; Les jours non-dialyse, les patients devraient recevoir une dose réduite en fonction de leur autorisation de créatinine.

Ce sont des ajustements de dose suggérés basés sur la pharmacocinétique après l'administration de doses multiples. Un ajustement supplémentaire peut être nécessaire en fonction de l'état clinique.

Lorsque la créatinine sérique est la seule mesure de la fonction rénale disponible, la formule suivante (en fonction du poids sexuel et de l'âge du patient) doit être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine chez l'adulte:

Mâles: Poids (kg) ã— (140 â €) / 72 ã— Créatinine sérique (mg / 100 ml)

Femmes: 0,85 ã - valeur supérieure

Bien que la pharmacocinétique du fluconazole n'ait pas été étudiée chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale à la réduction des patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale devrait être parallèle à celle recommandée pour les adultes. La formule suivante peut être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine chez les patients pédiatriques:

K ã— longueur linéaire ou hauteur (cm) / créatinine sérique (mg / 100 ml)

(Où k = 0,55 pour les patients pédiatriques de plus de 1 an et 0,45 pour les nourrissons.)

Administration

Diflucan est administré par voie orale. Le diflucan peut être pris avec ou sans nourriture.

Directions pour mélanger la suspension orale

Préparez une suspension au moment de la distribution comme suit: Appuyez sur Bouteille jusqu'à ce que toute la poudre s'écoule librement. Pour vous reconstituer, ajoutez 24 ml d'eau distillée ou d'eau purifiée (USP) dans une bouteille de fluconazole et secouer vigoureusement pour suspendre la poudre. Chaque bouteille livrera 35 ml de suspension. Les concentrations des suspensions reconstituées sont les suivantes:

Note: Secouez bien la suspension orale avant de l'utiliser. Stockez une suspension reconstituée entre 30 ° C (86 ° F) et 5 ° C (41 ° F) et jetez la partie inutilisée après 2 semaines. Protéger contre le gel.

Comment fourni

Comprimés de diflucan : Les comprimés trapézoïdaux roses contenant 50 100 ou 200 mg de fluconazole sont emballés dans des bouteilles ou des cloques de dose unitaires. Les comprimés de fluconazole de 150 mg sont emballés en forme rose et ovale en une seule blister d'unité à dose.

Comprimés de diflucan are supplied as follows:

Diflucan 50 mg comprimés : Gravé de diflucan et 50 sur le devant et Roerig à l'arrière.

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NDC 0049-3410-30 bouteilles de 30

Diflucan 100 mg comprimés : Gravé de diflucan et 100 sur le devant et Roerig à l'arrière.

NDC 0049-3420-30 bouteilles de 30
NDC 0049-3420-41 Paquet de dose d'unité de 100

Diflucan 150 mg comprimés : Gravé de diflucan et 150 sur le devant et Roerig à l'arrière.

NDC 0049-3500-79 Package de dose unitaire de 1

Diflucan 200 mg comprimés : Gravé de diflucan et 200 sur le devant et Roerig à l'arrière.

NDC 0049-3430-30 bouteilles de 30
NDC 0049-3430-41 Package de dose d'unité de 100

Stockage

Stockez les comprimés en dessous de 30 ° C (86 ° F).

Diflucan pour la suspension orale : Le diflucan pour la suspension orale est fourni sous forme de poudre à saveur orange pour fournir 35 ml par bouteille comme suit:

NDC 0049-3440-19 Fluconazole 350 mg par bouteille
NDC 0049-3450-19 Fluconazole 1400 mg par bouteille

Stockage

Conservez la poudre sèche en dessous de 30 ° C (86 ° F). Stockez une suspension reconstituée entre 30 ° C (86 ° F) et 5 ° C (41 ° F) et jetez la partie inutilisée après 2 semaines. Protéger contre le gel.

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Effets secondaires for Diflucan

Le diflucan est généralement bien toléré.

Chez certains patients, en particulier ceux qui ont de graves maladies sous-jacentes telles que le SIDA et les changements de cancer dans les résultats des tests de fonction rénale et hématologique et des anomalies hépatiques ont été observées pendant le traitement par du fluconazole et des agents comparatifs, mais la signification clinique et la relation avec le traitement sont incertaines.

Chez les patients recevant une seule dose pour la candidose vaginale

Au cours des études cliniques comparatives menées aux États-Unis, 448 patients atteints de candidose vaginale ont été traités avec une dose unique de diflucan 150 mg. L'incidence globale des effets secondaires éventuellement liés au diflucan était de 26%. Chez 422 patients recevant des agents comparatifs actifs, l'incidence était de 16%. Les événements indésirables liés au traitement les plus courants rapportés chez les patients qui ont reçu 150 mg de fluconazole à dose unique pour la vaginite étaient des maux de tête (13%) nausées (7%) et des douleurs abdominales (6%). D'autres effets secondaires rapportés avec une incidence égale ou supérieure à 1% comprenaient des étourdissements de diarrhée (3%) (1%) (1%) et une perversion du goût (1%). La plupart des effets secondaires signalés étaient légers à modérés en gravité. Rarement l'œdème angio-œdème et la réaction anaphylactique ont été rapportés dans l'expérience marketing.

Chez les patients recevant des doses multiples pour d'autres infections

Seize pour cent de plus de 4000 patients traités par diflucan (fluconazole) dans des essais cliniques de 7 jours ou plus d'événements indésirables ont été expérimentés. Le traitement a été interrompu chez 1,5% des patients en raison d'événements cliniques défavorables et de 1,3% des patients en raison d'anomalies des tests de laboratoire.

Des événements indésirables cliniques ont été signalés plus fréquemment chez les patients infectés par le VIH (21%) que chez les patients infectés par le VIH (13%); Cependant, les modèles chez les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH étaient similaires. Les proportions de patients interdisant la thérapie due aux événements indésirables cliniques étaient similaires dans les deux groupes (1,5%).

Les événements indésirables cliniques liés au traitement suivants se sont produits à une incidence de 1% ou plus chez 4048 patients recevant du diflucan pendant 7 jours ou plus dans les essais cliniques: nausées 3,7% maux de tête 1,9% cutanée cutanée 1,8% de vomissements 1,7% de douleurs abdominales 1,7% et diarrhée 1,5%.

Hépato-biliaire

Dans les essais cliniques combinés et l'expérience de marketing, il y a eu de rares cas de réactions hépatiques graves pendant le traitement par Diflucan. (Voir Avertissements .) Le spectre de ces réactions hépatiques a varié des élévations transitoires légères des transaminases à la cholestase de l'hépatite clinique et à l'insuffisance hépatique fulminante, y compris les décès. Il a été noté que des cas de réactions hépatiques mortelles se produisent principalement chez les patients atteints de graves conditions médicales sous-jacentes (principalement des aides ou de la tumeur maligne) et souvent tout en prenant plusieurs médicaments concomitants. Réactions hépatiques transitoires, y compris l'hépatite et jaunisse se sont produits chez les patients sans autres facteurs de risque identifiables. Dans chacun de ces cas, la fonction hépatique est revenue à la base de référence sur l'arrêt du diflucan.

Dans deux essais comparatifs évaluant l'efficacité du diflucan pour la suppression de la rechute des niveaux de méningite cryptococcique une augmentation statistiquement significative a été observée dans les niveaux médians AST (SGOT) d'une valeur de base de 30 UI / L à 41 UI / L dans un essai et 34 UI / L à 66 UU / L dans l'autre. Le taux global d'élévation sérique de la transaminase de plus de 8 fois la limite supérieure de la normale était d'environ 1% chez les patients traités au fluconazole dans les essais cliniques. Ces élévations se sont produites chez les patients atteints d'une maladie sous-jacente sévère, principalement des facilités ou des tumeurs malignes dont la plupart recevaient de multiples médicaments concomitants, dont beaucoup connus pour être hépatotoxiques. L'incidence des transaminases sériques anormalement élevées était plus élevée chez les patients prenant un diflucan en même temps avec un ou plusieurs des médicaments suivants: Rifampin phénytoïne isoniazide valproïque ou agents hypoglycémiques de sulfonylurée orale.

Expérience post-commercialisation

De plus, les événements indésirables suivants se sont produits au cours de l'expérience post-marchand.

Immunologique: Dans de rares cas, l'anaphylaxie (y compris l'œdème de l'œdème angio-œdème et le prurit) a été signalée.

Corps dans son ensemble: Asthenia fatigue fever malaise.

Cardiovasculaire: QT prolongation torsade de pointes. (See PRÉCAUTIONS .)

Système nerveux central: Les crises de vertige.

Hématopoïétique et lymphatique: Leucopénie, y compris la neutropénie et l'agranulocytose thrombocytopénie.

Métabolique: Hypercholestérolémie Hypertriglycéridémie hypokaliémie.

Gastro-intestinal: Cholestase bouche sèche des dommages hépatocellulaires dyspepsie vomissements.

Autres sens: Perversion de goût.

Système musculo-squelettique: myalgie.

Système nerveux: Insomnie paresthésie somnolence Tremor vertigo.

Peau et appendices: Éruption de médicament à la pustulose exanthémateuse généralisée aiguë, y compris l'éruption de médicament fixe, la transpiration exfoliative des troubles cutanés, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la réaction de médicament à la nécrolyse épidermique toxique avec éosinophilie et symptômes systémiques (robe) (voir Avertissements ) Alopécie.

Réactions indésirables chez les patients pédiatriques

Le schéma et l'incidence des événements indésirables et des anomalies de laboratoire enregistrés lors des essais cliniques pédiatriques sont comparables à ceux observés chez les adultes.

Dans la phase II / III, les essais cliniques menés aux États-Unis et en Europe 577 patients pédiatriques âgés de 1 jour à 17 ans ont été traités avec du diflucan à des doses allant jusqu'à 15 mg / kg / jour jusqu'à 1616 jours. Treize pour cent des patients pédiatriques ont connu des événements indésirables liés au traitement. Les événements les plus couramment signalés étaient les nausées abdominales (5%) (3%) (2%) et la diarrhée (2%). Le traitement a été interrompu chez 2,3% des patients en raison d'événements cliniques défavorables et de 1,4% des patients en raison d'anomalies des tests de laboratoire. La majorité des anomalies de laboratoire liées au traitement étaient des élévations de transaminases ou de phosphatase alcaline.

Pourcentage de patients présentant des effets secondaires liés au traitement

Expérience des essais cliniques chez les patients pédiatriques

Sécurité dans la prophylaxie des infections invasives du candida chez les nourrissons prématurés pesant moins de 750 grammes à la naissance

Dans un essai clinique de phase 3 de patients pédiatriques (les nourrissons prématurés pesant moins de 750 grammes à la naissance), l'incidence de la perforation intestinale chez les nourrissons recevant une prophylaxie diflucane était plus élevée par rapport aux nourrissons recevant un placebo (voir PRÉCAUTIONS : Usage pédiatrique ).

Sécurité chez les patients pédiatriques recevant ECMO

Une cohorte de 20 patients pédiatriques (de 1 jour à 17 ans) sur ECMO a reçu un diflucan dans une étude de sécurité mono-centrale ouverte et PK ECMO prospective. Le profil de réaction indésirable du diflucan chez ces patients était similaire à celui des patients adultes et pédiatriques non ECMO (voir PRÉCAUTIONS : Usage pédiatrique ).

Interactions médicamenteuses for Diflucan

(Voir Contre-indications .) Fluconazole is a moderate CYP2C9 et CYP3A4 inhibitor. Fluconazole is also a strong inhibitor of CYP2C19. Patients treated with Diflucan who are also concomitantly treated with drugs with a narrow therapeutic window metabolized through CYP2C9 et CYP3A4 should be monitored for adverse reactions associated with the concomitantly administered drugs. In addition to the observed /documented interactions mentioned below there is a risk of increased plasma concentration of other compounds metabolized by CYP2C9 CYP2C19 et CYP3A4 coadministered with fluconazole. Therefore caution should be exercised when using these combinations et the patients should be carefully monitored. The enzyme inhibiting effect of fluconazole persists 4 to 5 days after discontinuation of fluconazole treatment due to the long half-life of fluconazole. Clinically or potentially significant drug interactions between Diflucan et the following agents/classes have been observed et are described in greater detail below:

Abrocitinib

Les études d'interaction médicamenteuse indiquent que lorsqu'il est co-administré avec du fluconazole (inhibiteur fort du CYP2C19; inhibiteur modéré de CYP2C9 et CYP3A4), l'exposition systémique de l'abrocitinib et de ses métabolites actifs ont augmenté (voir Pharmacologie clinique ). Avoid concomitant use of abrocitinib with Diflucan. Refer to the abrocitinib Prescribing Information for additional details.

Alfentanil

Une étude a observé une réduction de la clairance et du volume de distribution ainsi que la prolongation de la T½ d'Alfentanil après un traitement concomitant avec du fluconazole. Un mécanisme d'action possible est l'inhibition par le fluconazole du CYP3A4. L'ajustement posologique de l'Alfentanil peut être nécessaire.

Amiodarone

L'administration concomitante de fluconazole avec l'amiodarone peut augmenter l'allongement du QT. La prudence doit être exercée si l'utilisation concomitante du fluconazole et de l'amiodarone est nécessaire notamment avec du fluconazole à forte dose (800 mg).

Amitriptyline Nortriptyline

Fluconazole increases the effect of amitriptyline et nortriptyline. 5-Nortriptyline et/or S-amitriptyline may be measured at initiation of the combination therapy et after 1 week. Dosage of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted if necessary.

Amphotéricine b

L'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B chez des souris normales et immunodéprimées infectées a montré les résultats suivants: Un petit effet antifongique additif dans l'infection systémique avec Candida albicans aucune interaction dans l'infection intracrânienne par Cryptococcus neoformans et l'antagonisme des deux médicaments dans l'infection systémique A. fumigatus . La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue.

Azithromycine

Une étude de croisement à trois voies randomisée en ouverture chez 18 sujets sains a évalué l'effet d'une seule dose orale de 1200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une seule dose orale de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l'azithromycine.

Bloqueurs de canaux calciques

Certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine isradipine amlodipine verapamil et felodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

Carbamazépine

Fluconazole inhibits the metabolism of carbamazepine et an increase in serum carbamazepine of 30% has been observed. There is a risk of developing carbamazepine toxicity. Dosage adjustment of carbamazepine may be necessary depending on concentration measurements/effect.

Célécoxib

Pendant le traitement concomitant avec le fluconazole (200 mg par jour) et le célécoxib (200 mg), le célécoxib CMAX et l'ASC ont augmenté respectivement de 68% et 134%. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire lorsqu'elle est combinée avec du fluconazole.

Anticoagulants de type coumarine

Le temps de prothrombine peut être augmenté chez les patients recevant des anticoagulants concomitants de diflucan et de coumarine. Dans une expérience post-marketing comme pour les autres événements de saignement antifongiques azolé (ecchymose épistaxis hématurie de saignement gastro-intestinal et Melena) ont été signalés en association avec une augmentation du temps de prothrombine chez les patients recevant du fluconazole simultanément avec la warfarine. Une surveillance minutieuse du temps de prothrombine chez les patients recevant des anticoagulants de type diflucan et de coumarine est recommandée. L'ajustement de la dose de la warfarine peut être nécessaire. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Cyclophosphamide

La thérapie combinée avec le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. La combinaison peut être utilisée tout en prenant une considération accrue au risque d'augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique.

Cyclosporine

Le diflucan augmente significativement les niveaux de cyclosporine chez les patients transplantés rénaux avec ou sans troubles rénaux. Une surveillance minutieuse des concentrations de cyclosporine et de la créatinine sérique est recommandée chez les patients recevant du diflucan et de la cyclosporine. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.) This combination may be used by reducing the dosage of cyclosporine depending on cyclosporine concentration.

Fentanyl

Un cas mortel de possible interaction fentanyl-fluconazole a été signalé. L'auteur a jugé que le patient est décédé d'une intoxication au fentanyl. De plus, dans une étude croisée randomisée avec 12 volontaires sains, il a été démontré que le fluconazole a retardé de manière significative l'élimination du fentanyl. Une concentration élevée de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire.

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque le fluconazole est co-administré avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 tels que l'atorvastatine et la simvastatine ou par le CYP2C9 tels que la fluvastatine (diminution du métabolisme hépatique de la statine). Si un traitement concomitant est nécessaire, le patient doit être observé pour les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et de créatinine kinase doit être surveillé. Les inhibiteurs de HMG-CoA réductase devraient être interrompus si une augmentation marquée de la créatinine kinase est observée ou si une myopathie / rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée. La réduction de la dose des statines peut être nécessaire. Reportez-vous aux informations de prescription spécifiques aux statines pour plus de détails.

Hydrochlorothiazide

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique, la co-administration d'hydrochlorothiazide à dose multiple en saines volontaires recevant du fluconazole a augmenté les concentrations plasmatiques de fluconazole de 40%. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter un changement dans le régime de dose de fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques concomitants.

Ibrutinib

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'ibrutinib et augmenter le risque de réactions indésirables associées à l'ibrutinib. Si l'ibrutinib et le fluconazole sont administrés de manière concomitante, réduisez la dose d'ibrutinib, comme indiqué sur les informations de prescription d'ibrutinib et que le patient doit être fréquemment surveillé pour toute réaction indésirable associée à l'ibrutinib.

Combinaisons ivacaftor et dose fixe ivacaftor (par exemple Tezacaftor / Ivacaftor et Ivacaftor / Tezacaftor / Elexacaftor)

Co-administration avec ivacaftor a fibrose kystique Le potentialisateur du régulateur de conductance transmembranaire (CFTR) a augmenté l'exposition à l'ivacaftor par 3 fois. S'il est utilisé concomitamment avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 tel que le fluconazole, une réduction de la dose d'ivacaftor (ou une combinaison d'ivacaftor) est recommandée comme indiqué dans les informations de prescription d'Ivacaftor (ou d'Ivacaftor).

Lemborexant

L'administration concomitante de fluconazole a augmenté le CMAX et l'ASC de lémboréxant d'environ 1,6 et 4,2 fois, ce qui devrait augmenter le risque de réactions indésirables telles que la somnolence. Évitez l'utilisation concomitante du diflucan avec lemborexant.

Losartan

Fluconazole inhibits the metabolism of losartan to its active metabolite (E-31 74) which is responsible for most of the angiotensin Il-receptor antagonism which occurs during treatment with losartan. Patients should have their blood pressure monitored continuously.

Lurasidone

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de lurasidone. Si une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, réduisez la dose de lurasidone comme indiqué sur les informations de prescription de lurasidone.

Méthadone

Fluconazole may enhance the serum concentration of methadone. Dosage adjustment of methadone may be necessary.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le CMAX et l'ASUC du flurbiprofène ont été augmentés respectivement de 23% et 81% lorsqu'ils sont co-administrés avec du fluconazole par rapport à l'administration de flurbiprofène seul. De même, le CMAX et l'ASUC de l'isomère pharmacologiquement actif [S- () -ibuprofène] ont été augmentés respectivement de 15% et 82% lorsque le fluconazole a été co-administré avec de l'ibuprofène racémique (400 mg) par rapport à l'administration d'ibuprofène racémique seul.

Bien que le fluconazole ne soit pas spécifiquement étudié ait le potentiel d'augmenter l'exposition systémique d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) métabolisés par le CYP2C9 (par exemple le naproxène Lornoxic Meloxicam diclofenac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et une toxicité liées aux AINS est recommandée. Un ajustement de la dose des AINS peut être nécessaire.

Flysle

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole augmentent les concentrations plasmatiques d'olaparib; Une utilisation concomitante n'est pas recommandée. Si la combinaison ne peut être évitée, réduisez la dose d'olaparib comme indiqué dans les informations de prescription de Lynparza® (Olaparib).

Contraceptifs oraux

Deux études pharmacocinétiques avec un contraceptif oral combiné ont été réalisées en utilisant de multiples doses de fluconazole. Il n'y a eu aucun effet pertinent sur le niveau hormonal dans l'étude de 50 mg de fluconazole tandis qu'à 200 mg par jour, les AUC de l'éthinyle estradiol et levonorgestrel ont augmenté respectivement de 40% et 24%. Ainsi, l'utilisation à dose multiple du fluconazole à ces doses est peu susceptible d'avoir un effet sur l'efficacité du contraceptif oral combiné.

Hypoglycémies orales

Cliniquement significatif hypoglycémie peut être précipité par l'utilisation de diflucan avec des agents hypoglycémiques oraux; Un décès a été signalé par l'hypoglycémie en association avec l'utilisation combinée du diflucan et des glyburides. Le diflucan réduit le métabolisme du tolbutamide glyburide et glipizide et augmente la concentration plasmatique de ces agents. Lorsque le diflucan est utilisé concomitamment avec ces agents sanguins ou d'autres sulfonylurée des agents hypoglycémiques, les concentrations de glycémie doivent être soigneusement surveillées et que la dose de la sulfonylurée doit être ajustée si nécessaire. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Lable

Le diflucan augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne. Une surveillance minutieuse des concentrations de phénytoïne chez les patients recevant du diflucan et de la phénytoïne est recommandée. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Pimozide

Bien qu'il n'ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole avec du pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. Une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner une prolongation de QT et des occurrences rares de torsade de pointes. La co-administration de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée.

Prednisone

Il y a eu un rapport de cas selon lequel un patient transplanté par le foie traité avec de la prednisone a développé une insuffisance aiguë du cortex surrénalien lorsqu'une thérapie de 3 mois avec du fluconazole a été interrompue. L'arrêt du fluconazole a vraisemblablement provoqué une activité CYP3A4 améliorée qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme avec du fluconazole et de la prednisone doivent être soigneusement surveillés pour l'insuffisance du cortex surrénalien lorsque le fluconazole est interrompu.

Quinidine

Bien qu'il n'ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole avec la quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à une prolongation QT et à de rares occurrences de torsade de pointes. La co-administration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée. (Voir Contre-indications .)

Rifabutine

Il a été rapporté qu'il existe une interaction lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec la rifabutine entraînant une augmentation des taux sériques de rifabutine jusqu'à 80%. Il y a eu des rapports d'uvéite chez les patients auxquels le fluconazole et la rifabutine ont été co-administrés. Les patients recevant de la rifabutine et le fluconazole concomitante doivent être soigneusement surveillés. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Rifampin

Rifampin enhances the metabolism of concurrently administered Diflucan. Depending on clinical circumstances consideration should be given to increasing the dose of Diflucan when it is administered with rifampin. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Saquinavir

Fluconazole increases the AUC of saquinavir by approximately 50% Cmax by approximately 55% et decreases the clearance of saquinavir by approximately 50% due to inhibition of saquinavir’s hepatic metabolism by CYP3A4 et inhibition of P-glycoprotein. Dosage adjustment of saquinavir may be necessary.

Benzodiazépines à action courte

La suite de l'administration orale de fluconazole du midazolam a entraîné une augmentation substantielle des concentrations de midazolam et des effets psychomotrices. Cet effet sur le midazolam semble être plus prononcé après l'administration orale de fluconazole qu'avec le fluconazole administré par voie intraveineuse. Si des benzodiazépines à courte action qui sont métabolisées par le système du cytochrome P450 sont administrées concomitantes avec une considération de fluconazole doivent être remises pour diminuer la dose de benzodiazépine et les patients doivent être surveillés de manière appropriée. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Sirolimus

Fluconazole increases plasma concentrations of sirolimus presumably by inhibiting the metabolism of sirolimus via CYP3A4 et P-glycoprotein. This combination may be used with a dosage adjustment of sirolimus depending on the effect/concentration measurements.

Tacrolimus

Fluconazole may increase the serum concentrations of orally administered tacrolimus up to 5 times due to inhibition of tacrolimus metabolism through CYP3A4 in the intestines. No significant pharmacokinetic changes have been observed when tacrolimus is given intravenously. Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity. Dosage of orally administered tacrolimus should be decreased depending on tacrolimus concentration. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Théophylline

Le diflucan augmente les concentrations sériques de la théophylline. Une surveillance minutieuse des concentrations de théophylline sérique chez les patients recevant du diflucan et de la théophylline est recommandée. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Tofacitinib

L'exposition systémique au tofacitinib est augmentée lorsque le tofacitinib est co-administré avec du fluconazole. Réduisez la dose de tofacitinib lorsqu'elle est administrée concomitante avec du fluconazole (c'est-à-dire de 5 mg deux fois par jour à 5 mg une fois par jour comme indiqué dans l'étiquette Xeljanz® [tofacitinib]). (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Tolvaptan

L'exposition au plasma au tolvaptan est significativement augmentée (200% dans l'ASC; 80% dans CMAX) lorsque le substrat du tolvaptan A CYP3A4 est co-administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 modéré. Cette interaction peut entraîner le risque d'une augmentation significative des effets indésirables associés au tolvaptan particulièrement significatif insuffisance rénale aiguë . Si le tolvaptan et le fluconazole sont administrés de manière concomitante, la dose de tolvaptan doit être réduite comme indiqué dans les informations de prescription de Tolvaptan et que le patient doit être fréquemment surveillé pour toute réaction indésirable associée au tolvaptan.

Triazolam

Fluconazole increases the AUC of triazolam (single dose) by approximately 50% Cmax by 20% to 32% et increases t½ by 25% to 50 % due to the inhibition of metabolism of triazolam. Dosage adjustments of triazolam may be necessary.

Alcaloïdes Vinca

Bien que le fluconazole n'étant pas étudié puisse augmenter les taux plasmatiques des alcaloïdes Vinca (par exemple la vincristine et la vinblastine) et conduire à une neurotoxicité qui est peut-être due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A

Sur la base d'un rapport de cas chez un patient recevant une thérapie combinée avec de l'acide tout trans-rétinoïde (une forme acide de vitamine A) et des effets indésirables liés au fluconazole (SNC) se sont développés sous la forme de cerébri pseudotumor qui a disparu après l'arrêt du traitement du fluconazole. Cette combinaison peut être utilisée, mais l'incidence des effets indésirables liés au SNC devrait être gardée à l'esprit.

Voriconazole

Évitez l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole. Le suivi des événements indésirables et la toxicité liés au voriconazole est recommandé; Surtout si le voriconazole est démarré dans les 24 heures après la dernière dose de fluconazole. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études.)

Zidovudine

Fluconazole increases the Cmax et AUC of zidovudine by 84% et 74% respectively due to an approximately 45% decrease in oral zidovudine clearance. The half-life of zidovudine was likewise prolonged by approximately 128% following combination therapy with fluconazole. Patients receiving this combination should be monitored for the development of zidovudine-related adverse reactions. Dosage reduction of zidovudine may be considered.

Les médecins doivent être conscients que les études d'interaction avec des médicaments autres que celles énumérées dans la section pharmacologie clinique n'ont pas été menées, mais de telles interactions peuvent se produire.

Avertissements for Diflucan

1. Blessure hépatique: le diflucan doit être administré avec prudence aux patients atteints de dysfonctionnement hépatique. Le diflucan a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris les décès, principalement chez les patients atteints de graves conditions médicales sous-jacentes. Dans les cas d'hépatotoxicité associée au diflucan, aucune relation évidente avec la durée de la dose quotidienne totale de la thérapie sexuelle ou de l'âge du patient n'a été observée. L'hépatotoxicité du diflucan a généralement mais pas toujours réversible sur l'arrêt de la thérapie. Les patients qui développent des tests de fonction hépatique anormaux pendant le thérapie par diflucan doivent être surveillés pour le développement de lésions hépatiques plus graves. Le diflucan doit être interrompu si les signes et symptômes cliniques compatibles avec les maladies hépatiques se développent qui peuvent être attribuables au diflucan.
2. Anaphylaxie : Dans de rares cas, l'anaphylaxie a été signalée.
3. Dermatologique : Les troubles cutanés exfoliatifs pendant le traitement par Diflucan ont été signalés. Des résultats mortels ont été signalés chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves. Les patients atteints d'infections fongiques profondes qui développent des éruptions cutanées pendant le traitement par Diflucan doivent être surveillés de près et le médicament interrompu si les lésions progressent. Le fluconazole doit être interrompu chez les patients traités pour une infection fongique superficielle qui développe une éruption cutanée qui peut être attribuée au fluconazole.
4. Potentiel de préjudice fœtal : Il n'y a pas d'essais cliniques adéquats et bien contrôlés de diflucan chez les femmes enceintes. Les rapports de cas décrivent un schéma d'anomalies congénitales distinctes chez les nourrissons exposés in utero au fluconazole maternel à forte dose (400 à 800 mg / jour) pendant la plupart ou le premier trimestre. Ces anomalies signalées sont similaires à celles observées dans les études animales. Si le diflucan est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte en prenant le médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus. Des mesures contraceptives efficaces doivent être prises en compte chez les femmes à potentiel de procréation qui sont traitées avec du diflucan 400 à 800 mg / jour et doivent se poursuivre tout au long de la période de traitement et pendant environ 1 semaine (5 à 6 demi-vies) après la dose finale. Des études épidémiologiques suggèrent un risque potentiel d'avortement spontané et d'anomalies congénitales chez les nourrissons dont les mères ont été traitées avec 150 mg de fluconazole comme une dose unique ou répétée au cours du premier trimestre, mais ces études épidémiologiques ont des limites et ces résultats n'ont pas été confirmés dans les essais cliniques contrôlés. (Voir PRÉCAUTIONS : Grossesse .)

Précautions for Diflucan

Général

Certains azoles, y compris le fluconazole, ont été associés à une prolongation de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Le fluconazole provoque une prolongation de QT via l'inhibition du courant du canal potassium du redresseur (IKR). L'allongement du QT causé par d'autres médicaments (comme l'amiodarone) peut être amplifié via l'inhibition du cytochrome P450 (CYP) 3A4. (Voir PRÉCAUTIONS : Interaction médicamenteuseS .) During post-marketing surveillance there have been rare cases of QT prolongation et torsade de pointes in patients taking fluconazole. Most of these reports involved seriously ill patients with multiple confounding risk factors such as structural heart disease electrolyte abnormalities et concomitant medications that may have been contributory. Patients with hypokalemia et advanced cardiac failure are at an increased risk for the occurrence of life-threatening ventricular arrhythmias et torsade de pointes.

Fluconazole should be administered with caution to patients with these potentially proarrhythmic conditions.

L'utilisation concomitante du fluconazole et de l'érythromycine a le potentiel d'augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé de pointes) et par conséquent une mort cardiaque soudaine. Cette combinaison doit être évitée.

Fluconazole should be administered with caution to patients with renal dysfunction.

Une insuffisance surrénalienne a été signalée chez les patients recevant des azoles, y compris le fluconazole. Des cas réversibles d'insuffisance surrénalienne ont été signalés chez les patients recevant du fluconazole.

La poudre de diflucan pour la suspension buccale contient du saccharose et ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de malabsorption héréditaire de fructose glucose / galactose et de carence en sucrase-isomaltase.

Lorsque vous conduisez des véhicules ou des machines d'exploitation, il convient de prendre en compte des étourdissements ou des crises parfois.

Il y a eu des rapports de cas de surinfection avec des espèces de candida autres que C. albicans qui ne sont souvent pas sensiblement sensibles au diflucan (par exemple Candida krusei). De tels cas peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif (voir Pharmacologie clinique Microbiologie ).

Dose unique

La commodité et l'efficacité du comprimé oral à dose unique du régime de fluconazole pour le traitement des infections à levures vaginales devraient être pesées avec l'acceptabilité d'une incidence plus élevée d'événements indésirables liés au médicament avec du diflucan (26%) par rapport aux agents intravaginaux (16%) dans les études cliniques comparatives américaines. (Voir Effets indésirables et Études cliniques .)

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Fluconazole showed no evidence of carcinogenic potential in mice et rats treated orally for 24 months at doses of 2.5 mg/kg/day 5 mg/kg/day or 10 mg/kg/day (approximately 2 to 7 times the recommended human dose). Male rats treated with 5 mg/kg/day et 10 mg/kg/day had an increased incidence of hepatocellular adenomas.

Fluconazole with or without metabolic activation was negative in tests for mutagenicity in four strains of S. typhimurium et in the mouse lymphoma L5178Y system. Cytogenetic studies in vivo (murine moelle cells following oral administration of fluconazole) et in vitro (human lymphocytes exposed to fluconazole at 1000 mcg/mL) showed no evidence of chromosomal mutations.

Fluconazole did not affect the fertility of male or female rats treated orally with daily doses of 5 mg/kg 10 mg/kg or 20 mg/kg or with parenteral doses of 5 mg/kg 25 mg/kg or 75 mg/kg although the onset of parturition was slightly delayed at 20 mg/kg PO. In an intravenous perinatal study in rats at 5 mg/kg 20 mg/kg et 40 mg/kg dystocia et prolongation of parturition were observed in a few dams at 20 mg/kg (approximately 5 to 15 times the recommended human dose) et 40 mg/kg but not at 5 mg/kg. The disturbances in parturition were reflected by a slight increase in the number of still born pups et decrease of neonatal survival at these dose levels. The effects on parturition in rats are consistent with the species specific estrogen -lowering property produced by high doses of fluconazole. Such a hormone change has not been observed in women treated with fluconazole. (Voir Pharmacologie clinique .)

Grossesse

Effets tératogènes

Potentiel de préjudice fœtal

L'utilisation pendant la grossesse doit être évitée, sauf chez les patients atteints d'infections fongiques sévères ou potentiellement mortelles chez qui le fluconazole peut être utilisé si le bénéfice prévu l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Quelques rapports de cas publiés décrivent un modèle d'anomalies congénitales distinctes chez les nourrissons exposés in utero à un fluconazole maternel à forte dose (400 à 800 mg / jour) pendant la plupart ou le premier trimestre. Ces anomalies signalées sont similaires à celles observées dans les études animales. Des mesures contraceptives efficaces doivent être prises en compte chez les femmes à potentiel de procréation qui sont traitées avec du diflucan 400 à 800 mg / jour et doivent se poursuivre tout au long de la période de traitement et pendant environ 1 semaine (5 à 6 demi-vies) après la dose finale. Si le diflucan est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte en prenant le médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus. Les avortements spontanés et les anomalies congénitales ont été suggérés comme des risques potentiels associés à 150 mg de fluconazole comme une dose unique ou répétée au premier trimestre de la grossesse sur la base d'études épidémiologiques rétrospectives. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le diflucan chez les femmes enceintes. (Voir Avertissements : Potentiel de préjudice fœtal .)

Données humaines

Les rapports de cas décrivent un schéma distinctif et rare de malformations congénitales chez les nourrissons dont les mères ont reçu du fluconazole à haute dose (400 à 800 mg / jour) pendant la plupart ou le premier trimestre de la grossesse. Les caractéristiques observées chez ces nourrissons comprennent la brachycéphalie des faciès anormaux de développement calvarial anormal Cléfère palatine des côtes levées fémorales et de longues os et une arthrogrypose et une maladie cardiaque congénitale. Ces effets sont similaires à ceux observés dans les études animales.

Des études épidémiologiques suggèrent un risque potentiel d'avortement spontané et d'anomalies congénitales chez les nourrissons dont les mères ont été traitées avec 150 mg de fluconazole comme une dose unique ou répétée au cours du premier trimestre, mais ces études épidémiologiques ont des limites et ces résultats n'ont pas été confirmés dans les essais cliniques contrôlés.

Données sur les animaux

Fluconazole was administered orally to pregnant rabbits during organogenesis in two studies at doses of 5 mg/kg 10 mg/kg et 20 mg/kg et at 5 mg/kg 25 mg/kg et 75 mg/kg respectively. Maternal weight gain was impaired at all dose levels (approximately 0.25 to 4 times the 400 mg clinical dose based on body surface area [BSA] comparison) et abortions occurred at 75 mg/kg (approximately 4 times the 400 mg clinical dose based on BSA); no adverse fetal effects were observed.

Dans plusieurs études dans lesquelles les rats enceintes ont reçu du fluconazole par voie orale pendant l'organogenèse, la prise de poids maternelle a été altérée et les poids placentaires ont augmenté à 25 mg / kg. Il n'y a eu aucun effet fœtal à 5 ​​mg / kg ou 10 mg / kg; Des augmentations des variantes anatomiques fœtales (dilatation du bassin rénal des côtes surnuméraires) et des retards dans l'ossification ont été observées à 25 mg / kg et 50 mg / kg et des doses plus élevées. À des doses allant de 80 à 320 mg / kg (environ 2 à 8 fois la dose clinique de 400 mg basée sur la BSA), l'embryolalité chez le rat a été augmentée et les anomalies fœtales comprenaient des côtes ondulées palatine et une ossification craniofaciale anormale. Ces effets sont cohérents avec l'inhibition de la synthèse des œstrogènes chez le rat et peuvent être le résultat d'effets connus de l'alimentation des œstrogènes abaissée sur l'organogenèse et la parturition de la grossesse.

Mères qui allaitent

Fluconazole was present in low levels in breast milk following administration of a single 150 mg dose based on data from a study in 10 breastfeeding women who temporarily or permanently discontinued breastfeeding 5 days to 19 months postpartum. The estimated daily infant dose of fluconazole from breast milk (assuming mean milk consumption of 150 mL/kg/day) based on the mean peak milk concentration (2.61 mcg/mL [range: 1.57 to 3.65 mcg/mL] at 5.2 hours post-dose) was 0.39 mg/kg/day which is approximately 13% of the recommended pediatric dose for oropharyngeal cetidiasis. (Labeled pediatric dose is 6 mg/kg/day on the first day followed by 3 mg/kg/day; estimated infant dose is 13% of 3 mg/kg/day maintenance dose). There are no data on fluconazole levels in milk after repeated use or after high-dose fluconazole. A published survey of 96 breastfeeding women who were treated with fluconazole 150 mg every other day (average of 7.3 capsules [range 1 to 29 capsules]) for lactation-associated cetida of the breasts reported no serious adverse reactions in infants. Caution should be exercised when Diflucan is administered to a nursing woman.

Usage pédiatrique

Utiliser chez les patients pédiatriques pour le traitement de la candidose oropharyngée

Un essai contrôlé randomisé ouvert a montré que le diflucan était efficace dans le traitement de la candidose oropharyngée chez les patients pédiatriques de 6 mois à 13 ans. (Voir Études cliniques .)

Utilisation chez les patients pédiatriques pour le traitement de l'œsophagite Candida infections à candida systémique ou de la méningite cryptococcique

L'utilisation de diflucan chez les patients pédiatriques atteints de méningite cryptococcique Candidose œsophagite ou systémique Candidose Les infections sont étayées par l'efficacité montrée pour ces indications chez les adultes et par les résultats de plusieurs petites études cliniques pédiatriques non comparatives. En outre, des études pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques (voir Pharmacologie clinique ) ont établi une proportionnalité de dose entre les patients pédiatriques et les adultes. (Voir Posologie et administration .)

Dans une étude non comparative du diflucan administré aux patients pédiatriques (de la naissance à moins de 17 ans) avec de graves infections fongiques systémiques dont la plupart étaient la candidémie, l'efficacité du diflucan était similaire à celle rapportée pour le traitement de la candidémie chez les adultes. Sur 17 sujets présentant une candidémie confirmée par la culture, 11 sur 14 (79%) avec des symptômes de base (3 étaient asymptomatiques) avaient un remède clinique; 13/15 (87%) des patients évaluables ont eu un remède mycologique à la fin du traitement, mais deux de ces patients ont rechuté respectivement à 10 et 18 jours après l'arrêt du traitement.

L'efficacité du diflucan pour la suppression de la méningite cryptococcique a réussi chez 4 des 5 patients pédiatriques (4 ans à 10 ans) traités dans une étude à usage compatissant du fluconazole pour le traitement de la mycose grave ou grave.

Il existe des données cliniques limitées pour soutenir l'efficacité du diflucan pour le traitement primaire de la méningite cryptococcique chez les patients pédiatriques.

Le profil de sécurité du diflucan a été étudié chez 577 patients pédiatriques de 1 jour à 17 ans qui ont reçu des doses allant de 1 à 15 mg / kg / jour pendant 1 à 1616 jours. (Voir Effets indésirables .)

Utilisation chez les patients pédiatriques sur l'oxygénation de la membrane extracorporelle (ECMO)

Une étude monocytofromote en ouverture potentielle a été menée pour déterminer le PK et la sécurité du fluconazole chez les patients pédiatriques (âges: de la naissance à 17 ans) sur ECMO (voir Pharmacologie clinique ). A loading dose of 35-mg/kg is recommended in pediatric patients on ECMO due to increased volume of distribution (see Posologie et administration ).

Utilisation dans la prophylaxie des infections invasives de Candida chez les patients pédiatriques (nourrissons prématurés pesant moins de 750 grammes à la naissance)

La sécurité et l'efficacité du diflucan pour la prophylaxie de la candidose invasive chez les patients pédiatriques (les nourrissons prématurés pesant moins de 750 grammes à la naissance) n'ont pas été établis.

Un essai multicentrique prospectif randomisé en double aveugle contrôlé par placebo a été mené dans des nourrissons prématurés pesant moins de 750 grammes à la naissance pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du diflucan prophylactique 6-mg / kg administré deux fois par semaine pendant 6 semaines par rapport au placebo (NCT00734539). L'efficacité a été évaluée en utilisant le point final du décès ou de la candidose au jour de l'étude 49. Les résultats sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4: décès ou candidose au jour 49 chez les nourrissons prématurés recevant une prophylaxie diflucan

Les effets indésirables graves mortels les plus courants dans les bras diflucan vs placebo respectivement étaient l'entérocolite nécrosante (NEC) 9 (5%) vs 9 (5%); septicémie bactérienne néonatale 6 (3%) vs 7 (4%); et insuffisance respiratoire néonatale 4 (2%) vs 2 (0,6%).

Les réactions indésirables graves les plus courantes (> 5%) rapportées chez les patients recevant une prophylaxie de diflucan sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5: Réactions indésirables graves * se produisant dans> 5% des nourrissons recevant une prophylaxie diflucan

Utilisation gériatrique

Chez les patients non ADI, effets secondaires, éventuellement liés au traitement du fluconazole, ont été signalés chez des patients âgés de 65 ans et plus (9% N = 339) que pour les patients plus jeunes (14% N = 2240). Cependant, il n'y avait pas de différence cohérente entre les patients plus âgés et les plus jeunes en ce qui concerne les effets secondaires individuels. Parmi les effets secondaires les plus fréquemment signalés (> 1%), les vomissements des éruptions et la diarrhée se sont produits dans des proportions plus importantes de patients plus âgés. Des proportions similaires de patients plus âgés (2,4%) et de patients plus jeunes (1,5%) ont arrêté le traitement du fluconazole en raison des effets secondaires. Dans l'expérience post-marketing, les rapports spontanés d'anémie et d'insuffisance rénale aiguë étaient plus fréquents chez les patients de 65 ans ou plus que chez ceux de 12 à 65 ans. En raison de la nature volontaire des rapports et de l'augmentation naturelle de l'incidence de l'anémie et de l'insuffisance rénale chez les personnes âgées, il n'est cependant pas possible d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Les essais cliniques contrôlés de fluconazole n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour évaluer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes dans chaque indication. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Fluconazole is primarily cleared by renal excretion as unchanged drug. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken to adjust dose based on creatinine clearance. It may be useful to monitor renal function. (Voir Pharmacologie clinique et Posologie et administration .)

Informations sur la surdose pour diflucan

Il y a eu des rapports de surdose avec du fluconazole accompagnés d'hallucination et de comportement paranoïaque.

En cas de traitement symptomatique de surdosage (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique s'il est cliniquement indiqué) doit être institué.

Fluconazole is largely excreted in urine. A 3-hour hemodialysis session decreases plasma levels by approximately 50%.

Chez les souris et les rats recevant des doses très élevées d'effets cliniques du fluconazole chez les deux espèces comprenaient une diminution de la motilité et de la respiration Ptose Salivation lacrimation Salivation perte urinaire de la redressement réflexe et cyanose; La mort était parfois précédée de convulsions cloniques.

Contre-indications pour diflucan

Diflucan (fluconazole) is contraindicated in patients who have shown hypersensitivity to fluconazole or to any of its excipients. There is no information regarding cross-hypersensitivity between fluconazole et other azole antifungal agents. Caution should be used in prescribing Diflucan to patients with hypersensitivity to other azoles. Coadministration of other drugs known to prolong the QT interval et which are metabolized via the enzyme CYP3A4 such as érythromycine pimozide et quinidine are contraindicated in patients receiving fluconazole. (Voir Pharmacologie clinique : Interaction médicamenteuse Études et PRÉCAUTIONS .)

Pharmacologie clinique for Diflucan

Pharmacocinétique et métabolisme

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du fluconazole sont similaires après l'administration par les voies intraveineuses ou orales. Chez les volontaires normaux, la biodisponibilité du fluconazole administré par voie orale dépasse 90% par rapport à l'administration intraveineuse. La bioequivalence a été établie entre la tablette de 100 mg et les deux résistances à la suspension lorsqu'elles sont administrées en une seule dose de 200 mg.

Les concentrations plasmatiques maximales (CMAX) dans les volontaires normales à jeun se produisent entre 1 et 2 heures avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 heures (plage: 20 à 50 heures) après l'administration orale.

Dans les volontaires normaux à jeun, l'administration d'une seule dose orale de 400 mg de diflucan (fluconazole) conduit à un CMAX moyen de 6,72 mcg / ml (plage: 4,12 à 8,08 mcg / ml) et après des concentrations de plasmat et de surface de plasma unique ou multiples.

Les données CMAX et AUC d'une étude d'effets alimentaires impliquant l'administration de comprimés de diflucan (fluconazole) à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et avec un repas riche en graisses ont indiqué que l'exposition au médicament n'est pas affectée par la nourriture. Par conséquent, le diflucan peut être pris sans égard aux repas. (Voir Posologie et administration .)

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques moyens du fluconazole chez des volontaires sains adultes suite à l'administration de diflucan

Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 5 à 10 jours suivant des doses orales de 50 à 400 mg données une fois par jour. L'administration d'une dose de chargement (le jour 1) de deux fois la dose quotidienne habituelle entraîne des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre le deuxième jour. Le volume apparent de distribution du fluconazole se rapproche de celui de l'eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11 à 12%). Après des doses orales simples ou multiples jusqu'à 14 jours, le fluconazole pénètre dans tous les fluides corporels étudiés (voir le tableau ci-dessous). Chez les volontaires normaux, les concentrations de salive de fluconazole étaient égales ou légèrement supérieures aux concentrations plasmatiques indépendamment de la voie de dose ou de la durée du dosage. Chez les patients atteints de bronchectasis, les concentrations d'expectorations de fluconazole après une seule dose orale de 150 mg étaient égales aux concentrations plasmatiques à 4 et 24 heures après la dose. Chez les patients atteints de méningite fongique fluconazole 2, les concentrations dans le liquide céphalorachidien (CSF) représentent environ 80% des concentrations plasmatiques correspondantes.

Une seule dose orale de 150 mg de fluconazole administrée à 27 patients a pénétré dans un tissu vaginal, entraînant des rapports tissulaires: plasma allant de 0,94 à 1,14 au cours des 48 premières heures suivant le dosage.

Une seule dose orale de 150 mg de fluconazole administrée à 14 patients a pénétré dans du liquide vaginal entraînant des rapports de liquide: plasma allant de 0,36 à 0,71 au cours des 72 premières heures suivant le dosage.

Tableau 2: rapport du tissu de fluconazole (liquide) / concentration plasmatique

La clairance du corps moyen chez les adultes serait de 0,23 (17%) ml / min / kg. Chez les volontaires normaux, le fluconazole est éliminé principalement par l'excrétion rénale avec environ 80% de la dose administrée apparaissant dans l'urine comme médicament inchangé. Environ 11% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de métabolites.

La pharmacocinétique du fluconazole est nettement affectée par la réduction de la fonction rénale. Il existe une relation inverse entre la demi-vie d'élimination et la clairance de la créatinine. La dose de diflucan peut devoir être réduite chez les patients présentant une fonction rénale altérée. (Voir Posologie et administration .) A 3-hour hemodialysis session decreases plasma concentrations by approximately 50%.

Chez les volontaires normaux, l'administration de Difucan (des doses allant de 200 mg à 400 mg une fois par jour pendant jusqu'à 14 jours) a été associée à des effets petits et incohérents sur les concentrations de testostérone des concentrations de corticostéroïdes endogènes et la réponse cortisol stimulée par hormone adrénocorticotrope (ACTH).

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques de 2 jours à 15 ans, les données pharmacocinétiques suivantes ont été rapportées suite à l'administration de diflucan:

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques * du fluconazole chez les patients pédiatriques suivant l'administration de diflucan

In pediatric patients (premature newborns; gestational age 26 to 29 weeks and postnatal age from birth to 1 day) the mean (%cv) clearance within 36 hours of birth was 0.180 (35% N=7) mL/min/kg which increased with time to a mean of 0.218 (31% N=9) mL/min/kg 6 days later and 0.333 (56% N=4) mL/min/kg 12 days plus tard. De même, la demi-vie était de 73,6 heures, ce qui a diminué avec le temps à une moyenne de 53,2 heures 6 jours plus tard et 46,6 heures 12 jours plus tard.

Dans une étude de 13 patients pédiatriques (nourrissons prématurés et à terme atteints d'âge gestationnel médian de 37 semaines GA de 24 à 39 semaines; Âge postnatal médian [PNA] 19 jours PNA: 5 à 262 jours) 12 nourrissons ont reçu une dose de chargement de 25 mg / kg et 9/12 (75%) ont atteint un UUC0-24 de> 400-mg * h / l dans les premiers heures. Un modèle pharmacocinétique de population utilisant des données de 55 patients pédiatriques (GA 23 à 40 semaines PNA 1-88 jours) a révélé qu'une dose de chargement de 25 mg / kg est nécessaire pour atteindre l'ASC cible> 400 mg * h / L dans les 24 heures suivant le thérapie initiale chez les patients pédiatriques plus jeunes que 3 mois. Une dose d'entretien de 9 mg / kg par jour doit être utilisée chez les patients pédiatriques nés à GA de moins de 30 semaines et 12 mg / kg par jour chez les patients pédiatriques atteints de GA égal ou supérieur à 30 semaines. (Voir Posologie et administration .)

Un modèle de population PK utilisant des données de 21 patients pédiatriques âgés de la naissance à 17 ans soutenus par l'oxygénation de la membrane extracorporelle (ECMO) et 19 patients pédiatriques non ECMO, de la naissance à 2 ans, ont révélé que la clairance était liée à la créatinine sérique tandis qu'un volume de distribution plus élevé était lié à la présence de la présence de l'ECMO. Le volume médian de distribution était de 1,3 L / kg chez les patients pédiatriques sur ECMO et 0,9 L / kg chez ceux qui ne sont pas sous ECMO. Les simulations suggèrent qu'une dose de chargement de 35 mg / kg est nécessaire pour atteindre l'ASC cible_0-24 4> 400 mg * h / l dans les 24 premières heures chez les patients pédiatriques sur ECMO. (Voir Posologie et administration .).

Pharmacocinétique chez les personnes âgées

Une étude pharmacocinétique a été menée chez 22 sujets de 65 ans ou plus recevant une seule dose orale de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient concomitablement des diurétiques. Le CMAX était de 1,54 mcg / ml et s'est produit à 1,3 heures après la dose. L'AUC moyenne était de 76,4 ± 20,3 mcg • h / ml et la demi-vie terminale moyenne était de 46,2 heures. Ces valeurs de paramètres pharmacocinétiques sont supérieures aux valeurs analogues rapportées pour les jeunes volontaires normaux. La co-administration des diurétiques n'a pas modifié de manière significative l'ASC ou le CMAX. De plus, la clairance de la créatinine (74 ml / min), le pourcentage de médicament a récupéré inchangé dans l'urine (0 à 24 heures 22%) et les estimations de dégagement rénal du fluconazole (0,124 ml / min / kg) pour les personnes âgées étaient généralement inférieures à celles des jeunes volontaires. Ainsi, l'altération de la disposition du fluconazole chez les personnes âgées semble être liée à la réduction de la fonction rénale caractéristique de ce groupe. Un graphique de l'élimination terminale de chaque sujet demi-vie par rapport à la clairance de la créatinine par rapport à la courbe de clairance de la créatinine prédite dérivée de sujets normaux et de sujets avec des degrés divers d'insuffisance rénale indiquait que 21 des 22 sujets sont tombés dans la limite de confiance à 95% de la demi-vie prédite de la création de la création. Ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse selon laquelle des valeurs plus élevées pour les paramètres pharmacocinétiques observées chez les sujets âgés par rapport aux jeunes volontaires normaux sont dus à la diminution de la fonction rénale qui est attendue chez les personnes âgées.

Études d'interaction médicamenteuse

(Voir PRÉCAUTIONS Interaction médicamenteuseS )

Contraceptifs oraux

Les contraceptifs oraux ont été administrés en tant que dose unique avant et après l'administration orale de diflucan 50 mg une fois par jour pendant 10 jours chez 10 femmes en bonne santé. Il n'y avait pas de différence significative dans l'estradiol de l'éthinyle ou le lévonorgestrel AUC après l'administration de 50 mg de diflucan. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'éthinyle estradiol était de 6% (extrêmes: 47 à 108%) et l'ASC de lévonorgestrel a augmenté de 17% (extrêmes: 33 à 141%).

Dans une deuxième étude, vingt-cinq femmes normales ont reçu des doses quotidiennes de 200 mg de comprimés de diflucan ou un placebo pendant deux périodes de dix jours. Les cycles de traitement étaient à un mois d'intervalle avec tous les sujets recevant du diflucan pendant un cycle et un placebo au cours de l'autre. L'ordre du traitement à l'étude était aléatoire. Des doses uniques d'un comprimé contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l'éthinyle estradiol ont été administrées le jour de traitement final (jour 10) des deux cycles. Après l'administration de 200 mg de diflucan, l'augmentation moyenne du pourcentage de l'ASC pour le lévonorgestrel par rapport au placebo était de 25% (plage: 12 à 82%) et l'augmentation moyenne pour l'éthinyle estradiol par rapport au placebo était de 38% (plage: 11 à 101%). Ces deux augmentations étaient statistiquement significativement différentes du placebo.

Une troisième étude a évalué l'interaction potentielle du dosage une fois par semaine de fluconazole 300 mg à 21 femmes normales prenant un contraceptif oral contenant l'éthinyle estradiol et la noréthindrone. Dans cette étude croisée randomisée en double aveugle contrôlée par placebo réalisée sur trois cycles de dose de fluconazole de traitement par contraceptif oral, a entraîné de petites augmentations des ASC moyennes d'éthinyle estradiol et de noéthindrone par rapport à un dosage placebo similaire. Les AUC moyens de l'éthinyle estradiol et de la noréthindrone ont augmenté de 24% (plage de C.I. à 95%: 18 à 31%) et 13% (plage de C.I. à 95%: 8 à 18%) par rapport au placebo. Le traitement du fluconazole n'a pas entraîné de diminution de l'ASC de l'éthinyle estradiol de aucun sujet individuel dans cette étude par rapport au dosage du placebo. Les valeurs AUC individuelles de la noréthindrone ont très légèrement diminué (<5%) in 3 of the 21 subjects after fluconazole treatment.

Cimétidine

Diflucan 100 mg was administered as a single oral dose alone et two hours after a single dose of cimetidine 400 mg to six healthy male volunteers. After the administration of cimetidine there was a significant decrease in fluconazole AUC et Cmax. There was a mean ± SD decrease in fluconazole AUC of 13% ± 11% (range: â€3.4 to â€31%) et Cmax decreased 19% ± 14% (range: â€5 to â€40%). However the administration of cimetidine 600 mg to 900 mg intravenously over a four-hour period (from one hour before to 3 hours after a single oral dose of Diflucan 200 mg) did not affect the bioavailability or pharmacokinetics of fluconazole in 24 healthy male volunteers.

Antiacide

Administration of Maalox® (20 mL) to 14 normal male volunteers immediately prior to a single dose of Diflucan 100 mg had no effect on the absorption or elimination of fluconazole.

Hydrochlorothiazide

L'administration orale concomitante de 100 mg de diflucan et de 50 mg d'hydrochlorothiazide pendant 10 jours chez 13 volontaires normaux a entraîné une augmentation significative de l'ASC de fluconazole et de CMAX par rapport au diflucan donné seul. Il y avait une augmentation moyenne ± ET de la fluconazole AUC et CMAX de 45% ± 31% (plage: 19 à 114%) et 43% ± 31% (plage: 19 à 122%) respectivement. Ces changements sont attribués à une réduction moyenne ± SD de la clairance rénale de 30% ± 12% (plage: 10 € à 50%).

Rifampin

Administration of a single oral 200 mg dose of Diflucan after 15 days of rifampin administered as 600 mg daily in eight healthy male volunteers resulted in a significant decrease in fluconazole AUC et a significant increase in apparent oral clearance of fluconazole. There was a mean ± SD reduction in fluconazole AUC of 23% ± 9% (range: â€13 to â€42%). Apparent oral clearance of fluconazole increased 32% ± 17% (range: 16 to 72%). Fluconazole half-life decreased from 33.4 ± 4.4 hours to 26.8 ± 3.9 hours. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Warfarine

Il y a eu une augmentation significative de la réponse temporelle de la prothrombine (superficie sous la courbe de prothrombine) après une seule dose de warfarine (15 mg) administrée à 13 volontaires masculins normaux après un diflucan oral 200 mg administré quotidiennement pendant 14 jours par rapport à l'administration de la warfarine seule. Il y avait une augmentation moyenne ± ET de la réponse en temps de prothrombine (superficie sous la courbe de prothrombine) de 7% ± 4% (plage: 2 à 13%). (Voir PRÉCAUTIONS .) Mean is based on data from 12 subjects as one of 13 subjects experienced a 2-fold increase in his prothrombin time response.

Lable

Lable AUC was determined after 4 days of phenytoin dosing (200 mg daily orally for 3 days followed by 250 mg intravenously for one dose) both with et without the administration of fluconazole (oral Diflucan 200 mg daily for 16 days) in 10 normal male volunteers. There was a significant increase in phenytoin AUC. The mean ± SD increase in phenytoin AUC was 88% ± 68% (range: 16 to 247%). The absolute magnitude of this interaction is unknown because of the intrinsically nonlinear disposition of phenytoin. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Cyclosporine

Cyclosporine AUC et Cmax were determined before et after the administration of fluconazole 200 mg daily for 14 days in eight renal transplant patients who had been on cyclosporine therapy for at least 6 months et on a stable cyclosporine dose for at least 6 weeks. There was a significant increase in cyclosporine AUC Cmax Cmin (24-hour concentration) et a significant reduction in apparent oral clearance following the administration of fluconazole. The mean ± SD increase in AUC was 92% ± 43% (range: 18 to 147%). The Cmax increased 60% ± 48% (range: â€5 to 133%). The Cmin increased 157% ± 96% (range: 33 to 360%). The apparent oral clearance decreased 45% ± 15% (range: â€15 to â€60%). (Voir PRÉCAUTIONS .)

Zidovudine

Les concentrations plasmatiques de zidovudine ont été déterminées à deux reprises (avant et après le fluconazole 200 mg par jour pendant 15 jours) chez 13 volontaires avec un sida ou un arc qui étaient sur une dose de zidovudine stable pendant au moins deux semaines. Il y a eu une augmentation significative de l'ASC zidovudine après l'administration de fluconazole. L'augmentation moyenne ± ET de l'ASC était de 20% ± 32% (plage: 27 à 104%). Le rapport Metabolite GZDV / Parent Drug Drug a considérablement diminué après l'administration de fluconazole de 7,6 ± 3,6 à 5,7 ± 2,2.

Théophylline

La pharmacocinétique de la théophylline a été déterminée à partir d'une seule dose intraveineuse d'aminophylline (6 mg / kg) avant et après l'administration orale de fluconazole 200 mg par jour pendant 14 jours dans 16 volontaires masculins normaux. Il y a eu des augmentations significatives de la théophylline AUC CMAX et de la demi-vie avec une diminution correspondante de la clairance. La moyenne ± SD théophylline AUC a augmenté de 21% ± 16% (plage: 5 à 48%). Le CMAX a augmenté de 13% ± 17% (plage: 13 € à 40%). La clairance de la théophylline a diminué de 16% ± 11% (plage: 32 à 5%). La demi-vie de la théophylline est passée de 6,6 ± 1,7 heures à 7,9 ± 1,5 heures. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Quinidine

Bien qu'il n'ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole avec la quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à une prolongation QT et à de rares occurrences de torsade de pointes. La co-administration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée. (Voir Contre-indications et PRÉCAUTIONS .)

Hypoglycémique oral

Les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de la sulfonylurée des agents hypoglycémiques glipizide et du glyburide ont été évalués dans trois études contrôlées par placebo chez des volontaires normaux. Tous les sujets ont reçu la sulfonylurée seule en une seule dose et à nouveau en tant que dose unique après l'administration de diflucan 100 mg par jour pendant 7 jours. Dans ces trois études, 22/46 (47,8%) des patients traités au diflucan et 9/22 (40,1%) des patients traités par placebo ont présenté des symptômes compatibles avec l'hypoglycémie. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Tolbutamide

Chez 13 volontaires masculins normaux, il y a eu une augmentation significative de l'ASC de tolbutamide (500 mg à dose unique) et de CMAX après l'administration de fluconazole. Il y avait une augmentation moyenne ± ET du Tolbutamide AUC de 26% ± 9% (plage: 12 à 39%). Le tolbutamide CMAX a augmenté de 11% ± 9% (plage: 6 € à 27%). (Voir PRÉCAUTIONS .)

Glipizide

L'AUC et le CMAX du glipizide (2,5 mg de dose unique) ont été significativement augmentés après l'administration de fluconazole chez 13 volontaires masculins normaux. Il y avait une augmentation moyenne ± ET de l'ASC de 49% ± 13% (plage: 27 à 73%) et une augmentation de CMAX de 19% ± 23% (plage: 11 à 79%). (Voir PRÉCAUTIONS .)

Glyburide

L'AUC et le CMAX de glyburide (5 mg de dose unique) ont été significativement augmentés après l'administration de fluconazole chez 20 volontaires masculins normaux. Il y avait une augmentation moyenne ± ET de l'ASC de 44% ± 29% (fourchette: 13 à 115%) et CMAX a augmenté de 19% ± 19% (plage: 23 à 62%). Cinq sujets nécessitaient du glucose oral après l'ingestion de glyburide après 7 jours d'administration de fluconazole. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Rifabutine

Il y a eu des rapports publiés selon lesquels une interaction existe lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec la rifabutine entraînant une augmentation des taux sériques de rifabutine. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Tacrolimus

Il y a eu des rapports publiés selon lesquels une interaction existe lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec le tacrolimus conduisant à une augmentation des taux sériques de tacrolimus. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Midazolam

L'effet du fluconazole sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du midazolam a été examiné dans une étude croisée randomisée chez 12 volontaires. Dans l'étude, les sujets ont ingéré un placebo ou 400 mg de fluconazole au jour 1 suivi de 200 mg par jour du jour 2 au jour 6. De plus, une dose de 7,5 mg de midazolam a été ingérée par voie orale le premier jour 0,05 mg / kg a été administrée par voie intraveineuse le quatrième jour et 7,5 mg par voie orale le sixième jour. Le fluconazole a réduit la clairance du midazolam IV de 51%. Le premier jour de dosage du fluconazole, a augmenté l'ASC du Midazolam et le CMAX de 259% et 150% respectivement. Le sixième jour du dosage du fluconazole, a augmenté l'ASC du Midazolam et le CMAX de 259% et 74% respectivement. Les effets psychomotateurs du midazolam ont été significativement augmentés après l'administration orale de midazolam mais n'ont pas été affectés de manière significative après le midazolam intraveineux.

Une deuxième étude randomisée à double nuance contrôlée par placebo sur trois phases a été réalisée pour déterminer l'effet de l'itinéraire d'administration de fluconazole sur l'interaction entre le fluconazole et le midazolam. Dans chaque phase, les sujets ont reçu du fluconazole oral 400 mg et une solution saline intraveineuse; Placebo oral et fluconazole intraveineux 400 mg; et placebo oral et solution saline IV. Une dose orale de 7,5 mg de midazolam a été ingérée après le fluconazole / placebo. L'AUC et le CMAX du midazolam étaient significativement plus élevés après l'administration IV que le fluconazole IV. Le fluconazole oral a augmenté le Midazolam AUC et le CMAX de 272% et 129% respectivement. Le fluconazole IV a augmenté le Midazolam AUC et le CMAX de 244% et 79% respectivement. Le fluconazole oral et IV a augmenté les effets pharmacodynamiques du midazolam. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Azithromycine

Une étude croisée randomisée à trois voies en ouverture chez 18 sujets sains a évalué l'effet d'une seule dose orale de fluconazole de 800 mg sur la pharmacocinétique d'une seule dose orale de 1200 mg d'azithromycine ainsi que les effets de l'azithromycine sur la pharmacocinétique du fluconazole. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l'azithromycine.

Voriconazole

Voriconazole is a substrate for both CYP2C9 et CYP3A4 isoenzymes. Concurrent administration of oral Voriconazole (400 mg Q12h for 1 day then 200 mg Q12h for 2.5 days) et oral fluconazole (400 mg on Day 1 then 200 mg Q24h for 4 days) to 6 healthy male subjects resulted in an increase in Cmax et AUCτ of voriconazole by an average of 57% (90% CI: 20% to 107%) et 79% (90% CI: 40% to 128%) respectively. In a follow-on clinical study involving 8 healthy male subjects reduced dosing et/or frequency of voriconazole et fluconazole did not eliminate or diminish this effect.(Voir PRÉCAUTIONS .)

Tofacitinib

La co-administration de fluconazole (400 mg le jour 1 et 200 mg une fois par jour pendant 6 jours [jours 2-7]) et le tofacitinib (30 mg de dose unique au jour 5) chez des sujets sains, a entraîné une augmentation Administration du tofacitinib seul. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Abrocitinib

Lorsqu'il est co-administré avec du fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 2C19 et 3A4), l'exposition systémique (ASC) de l'abrocitinib était environ 4,8 fois plus élevée et l'exposition combinée (AUC) de l'abrocitinib et ses métabolites actifs était approximativement 2,5 de moins que lorsque l'abrocitinib a été administré seul (voir (voir environ 2,5 pli PRÉCAUTIONS ).

Microbiologie

Mécanisme d'action

Fluconazole is a highly selective inhibitor of fungal cytochrome P450 dependent enzyme lanosterol 14-α-demethylase. This enzyme functions to convert lanosterol to ergosterol. The subsequent loss of normal sterols correlates with the accumulation of 14-α-methyl sterols in fungi et may be responsible for the fungistatic activity of fluconazole. Mammalian cell demethylation is much less sensitive to fluconazole inhibition.

Résistance

Un potentiel de développement de la résistance au fluconazole est bien connu. Les isolats fongiques présentant une sensibilité réduite à d'autres azoles peuvent également montrer une sensibilité réduite au fluconazole. La fréquence du développement de la résistance aux médicaments pour les différents champignons pour lesquels ce médicament est indiqué n'est pas connu.

Fluconazole resistance may arise from a modification in the quality or quantity of the target enzyme (lanosterol 14-α-demethylase) reduced access to the drug target or some combination of these mechanisms.

Les mutations ponctuelles du gène (ERG11) codaient pour l'enzyme cible conduisent à une cible altérée avec une diminution de l'affinité pour les azoles. La surexpression de ERG11 entraîne la production de concentrations élevées de l'enzyme cible, créant la nécessité de concentrations de médicaments intracellulaires plus élevées pour inhiber toutes les molécules enzymatiques dans la cellule.

Le deuxième principal mécanisme de résistance aux médicaments implique un efflux actif de fluconazole hors de la cellule par l'activation de deux types de transporteurs d'efflux multidrogue; Les principaux facilitateurs (codés par les gènes MDR) et ceux de la superfamille de cassette de liaison à l'ATP (codé par les gènes CDR). La régulation positive du gène MDR entraîne une résistance au fluconazole tandis que la régulation positive des gènes CDR peut entraîner une résistance à plusieurs azoles.

Résistance in Candidose glabrata Comprend généralement une régulation positive des gènes CDR entraînant une résistance à plusieurs azoles. Pour un isolat où la concentration inhibitrice minimale (MIC) est classée comme intermédiaire (16 à 32 mcg / ml), la dose de fluconazole la plus élevée est recommandée.

Activité antimicrobienne

Fluconazole has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms à la fois in vitro et dans les infections cliniques.

Candida albicans
Candidose glabrata (De nombreux isolats sont intermédiaires sensibles)
Candidose parapsilosis
Candidose tropicalis
Cryptococcus neoformans

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90% des champignons suivants présentent un micro in vitro inférieur ou égal au point de rupture sensible au fluconazole (https://www.fda.gov/stic) contre des isolats d'un groupe ou d'un groupe d'organisme similaire. Cependant, l'efficacité du fluconazole dans le traitement des infections cliniques en raison de ces champignons n'a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Candidose dubliniensis
Candidose guilliermondii
Candidose kefyr
Candidose lusitaniae
Candidose krusei doit être considéré comme résistant au fluconazole. La résistance dans C. krusei semble être médiée par une sensibilité réduite de l'enzyme cible à l'inhibition par l'agent.

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Études cliniques

Méningite cryptococcique

Dans une étude multicentrique comparant le diflucan (200 mg / jour) à l'amphotéricine B (0,3 mg / kg / jour) pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA une analyse multivariée a révélé trois facteurs de prétraitement qui prédits la mort au cours de la thérapie plus grande: un statut mental annorti Nombre de globules blancs fluides de moins de 20 cellules / mm³. La mortalité chez les patients à haut risque était de 33% et 40% pour les patients d'amphotéricine B et de diflucan respectivement (p = 0,58) avec des décès globaux 14% (9 sur 63 sujets) et 18% (24 sur 131 sujets) pour les 2 bras de l'étude (p = 0,48). Les doses et schémas optimaux pour les patients atteints de méningite cryptococcique aiguë et à haut risque d'échec du traitement restent à déterminer. (Saag et al. N Engl J Med 1992; 326: 83-9.)

Candidose vaginale

Deux études adéquates et bien contrôlées ont été menées aux États-Unis en utilisant la tablette de 150 mg. Dans les deux résultats du régime de fluconazole, étaient comparables au régime de contrôle (clotrimazole ou miconazole par voie intravaginale pendant 7 jours) à la fois cliniquement et statistiquement lors d'un mois après l'évaluation du traitement.

Le taux de remède thérapeutique défini comme une résolution complète des signes et symptômes de la candidose vaginale (remède clinique) ainsi qu'un examen négatif de KOH et une culture négative pour le candida (éradication microbiologique) était de 55% dans le groupe de fluconazole et le groupe de produits vaginaux.

Environ les trois quarts des patients inscrits avaient une vaginite aiguë (<4 episodes/12 months) and achieved 80% clinical cure 67% mycologic eradication and 59% therapeutic cure when treated with a 150 mg DIFLUCAN tablet administered orally. These rates were comparable to control products. The remaining one-fourth of enrolled patients had recurrent vaginitis (>4 épisodes / 12 mois) et atteint 57% de guérison clinique 47% d'éradication mycologique et 40% de remède thérapeutique. Les nombres sont trop petits pour faire des comparaisons cliniques ou statistiques significatives avec les produits vaginaux dans le traitement des patients atteints de vaginite récurrente.

Des événements sensiblement plus gastro-intestinaux ont été signalés dans le groupe de fluconazole par rapport au groupe de produits vaginaux. La plupart des événements étaient légers à modérés. Parce que le fluconazole a été donné à une dose unique, aucune interruption ne s'est produite.

Études pédiatriques

Candidose oropharyngée

Une étude comparative ouverte de l'efficacité et de l'innocuité du diflucan (2 à 3 mg / kg / jour) et de la nystatine orale (400000 i.u. 4 fois par jour) a été menée chez des patients pédiatriques immunodémisés de 6 à 13 ans avec un candidase oropharyngée. Les taux de réponse clinique et mycologique étaient plus élevés chez les patients pédiatriques traités par du fluconazole.

Remède clinique at the end of treatment was reported for 86% of fluconazole-treated patients compared to 46% of nystatin treated patients. Mycologically 76% of fluconazole treated patients had the infecting organism eradicated compared to 11% for nystatin treated patients.

La proportion de patients atteints de rechute clinique 2 semaines après la fin du traitement était de 14% pour les sujets recevant du diflucan et 16% pour les sujets recevant de la nystatine. À 4 semaines après la fin du traitement, les pourcentages de patients atteints de rechute clinique étaient de 22% pour le diflucan et 23% pour la nystatine.

Informations sur les patients pour diflucan

Diflucan®
(God-Blew-Kan)
(fluconazole) comprimés

Cette brochure contient des informations importantes sur le diflucan. Il n'est pas destiné à remplacer les instructions de votre fournisseur de soins de santé. Lisez attentivement ces informations avant de prendre DIFLUCAN. Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne comprenez aucune de ces informations ou si vous voulez en savoir plus sur le diflucan.

Qu'est-ce que le diflucan?

Diflucan is a prescription medicine used to treat vaginal yeast infections caused by a yeast called Candidose. Diflucan helps stop too much yeast from growing in the vagina so the yeast infection goes away.

Diflucan is different from other treatments for vaginal yeast infections because it is a tablet taken by mouth. Diflucan is also used for other conditions. However this leaflet is only about using Diflucan for vaginal yeast infections. For information about using Diflucan for other reasons ask your healthcare provider. See the section of this leaflet for information about vaginal yeast infections.

Qu'est-ce qu'une infection vaginale à levures?

Il est normal qu'une certaine quantité de levure se trouve dans le vagin. Parfois, trop de levure commence à grandir dans le vagin et cela peut provoquer une infection à levures. Les infections à levures vaginales sont courantes. Environ trois femmes adultes sur quatre auront au moins une infection vaginale à levures au cours de leur vie.

Certains médicaments et conditions médicales peuvent augmenter vos chances d'obtenir une infection à levures. Si vous êtes enceinte, le diabète utilise des pilules contraceptives ou prenez des antibiotiques, vous pouvez obtenir des infections à levures plus souvent que les autres femmes. L'hygiène personnelle et certains types de vêtements peuvent augmenter vos chances d'obtenir une infection à levures. Demandez à votre fournisseur de soins de santé des conseils sur ce que vous pouvez faire pour prévenir les infections à levures vaginales.

Si vous obtenez une infection à levures vaginales, vous pouvez avoir l'un des symptômes suivants:

• démangeaison
• une sensation brûlante lorsque vous urinez
• rougeur
• douleur
• une épaisse débit vaginal blanc qui ressemble à du fromage cottage

Ne prenez pas de diflucan si vous.

• Prenez les médicaments suivants:
  • quinidine
  • érythromycine
  • pimozide
  • sont allergiques au fluconazole l'ingrédient actif dans le diflucan ou l'un des ingrédients du diflucan. Voir la fin de cette brochure d'information du patient pour une liste complète des ingrédients dans le diflucan.

Avant de prendre DIFLUCAN, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales si vous:

• avoir des problèmes de foie
• avoir des problèmes rénaux
• avoir des problèmes cardiaques, y compris les arrythmies du cœur
• avoir une hypokaliémie (bas potassium)
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte en prenant un diflucan. Vous et votre fournisseur de soins de santé déciderez si le diflucan vous convient. Si vous pouvez devenir enceinte, vous devez utiliser une méthode de contrôle de la naissance (contraceptive) lors de la prise de diflucan et pendant 1 semaine après votre dose finale.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Le diflucan peut passer dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant que vous prenez un diflucan.

Avant de commencer à prendre Diflucan, dites à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• Médicaments du diabète tels que le glipizide sur le tolbutamide de glyburide
• Les médicaments de la pression artérielle comme l'hydrochlorothiazide losartan amlodipine verapamil nifédipine ou felodipine
• Finures de sang comme la warfarine
• cyclosporine tacrolimus ou sirolimus (utilisé pour empêcher le rejet des transplantations d'organes)
• rifampine ou rifabutine pour la tuberculose
• phénytoine ou carbamazépine pour contrôler les crises
• théophylline pour contrôler l'asthme
• quinidine (used to correct disturbances in heart rhythm)
• amiodarone (utilisé pour traiter les battements cardiaques inégaux «arythmies»)
• amitriptyline ou nord-nortriptyline pour la dépression
• pimozide for psychiatric illness
• amphotéricine B ou voriconazole pour les infections fongiques
• érythromycine for bacterial infections
• olaparib cyclophosphamide ou alcaloïdes vinca tels que la vincristine ou la vinblastine pour le traitement du cancer
• Fentanyl Alfentanil ou méthadone pour douleur chronique
• ibrutinib utilisé pour traiter le cancer du sang
• Des combinaisons d'ivacaftor ou d'ivacaftor telles que Tezacaftor / Ivacaftor et Ivacaftor / Tezacaftor / Elexacaftor utilisées pour traiter la fibrose kystique
• Lurasidone utilisé pour traiter la schizophrénie ou la dépression
• Lemborexant utilisé pour le traitement de l'insomnie
• Médicaments de réduction des lipides tels que l'atorvastatine simvastatine et la fluvastatine
• anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris le célécoxib ibuprofène et le naproxène
• prednisone un stéroïde utilisé pour traiter les troubles hématologiques ou respiratoires gastro-intestinaux de la peau
• antiviral médicaments utilisés pour traiter le VIH comme saquinavir ou la zidovudine
• tofacitinib pour la polyarthrite rhumatoïde
• abrocitinib (utilisé pour traiter la dermatite atopique également appelée eczéma )
• Supplément nutritionnel de la vitamine A
• Tolvaptan a utilisé pour traiter l'hyponatrémie (faibles niveaux de sodium dans votre sang) ou pour baisser la fonction rénale

Puisqu'il existe de nombreux noms de marque pour ces médicaments, vérifiez votre fournisseur de soins de santé ou pharmacien si vous avez des questions.

Comment dois-je prendre un diflucan?

• Prenez diflucan exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit.
• Prenez le diflucan par la bouche avec ou sans nourriture.
• Si vous prenez trop de diflucan, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences les plus proches.

Que dois-je éviter en prenant un diflucan?

Diflucan can cause vertiges et seizures. Do not drive or operate machinery until you know how Diflucan affects you.

Quels sont les effets secondaires possibles du diflucan?

Diflucan may cause serious side effects including:

• Problèmes de foie graves. Certaines personnes ayant de graves problèmes médicaux ont développé de graves problèmes hépatiques qui sont devenus mortels ou causés à la mort tout en prenant un diflucan. Parfois, ces problèmes hépatiques peuvent être inversés lorsque vous cessez de prendre un diflucan. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez des symptômes de graves problèmes hépatiques, notamment:
  • Urine de couleur foncée
  • tabourets de couleur claire
  • vomissement
  • démangeaisons de peau sévères
  • fatigue
  • perte d'appétit
  • jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)
• Réactions allergiques graves: Des réactions allergiques graves (anaphylaxie) se sont produites lors de la prise de diflucan. Arrêtez de prendre un diflucan appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous obtenez des signes ou des symptômes d'une réaction allergique, y compris:
  • essoufflement
  • toux
  • respiration sifflante
  • fièvre
  • Rash Rash Hives amples ou pelage de la peau
  • palpitant du cœur ou des oreilles
  • gonflement des paupières
  • Cou de bouche du visage ou toute autre partie du corps
  • frissons
• Problèmes de peau graves. Certaines personnes ayant de graves problèmes médicaux ont développé de graves problèmes cutanés qui ont causé la mort tout en prenant un diflucan. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous développez une éruption cutanée tout en prenant un diflucan.

Les effets secondaires les plus courants du diflucan comprennent:

• mal de tête
• diarrhée
• nausées ou maux d'estomac
• vertiges
• estomac
• changements dans la façon dont la nourriture a la douleur

Les autres effets secondaires comprennent:

• insuffisance surrénalienne: Certaines personnes qui ont pris un diflucan ont développé une insuffisance surrénalienne qui était réversible. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez des symptômes d'insuffisance surrénalienne, notamment:
  • fatigue durable
  • faiblesse musculaire
  • perte d'appétit
  • perte de poids
  • estomac pain
  • vertiges
  • nausée
  • vomissement
• vertiges or seizures.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles du diflucan.

Appelez votre fournisseur de soins de santé pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment devrais-je stocker le diflucan?

Stocker des comprimés de diflucan en dessous de 86 ° F (30 ° C).

Gardez le diflucan et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Général information about the safe et effective use of Diflucan.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas de diflucan pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de diflucan à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre professionnel de la santé des informations sur le diflucan qui est rédigé pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients du diflucan?

Ingrédient actif: fluconazole

Ingrédients inactifs: Microcristalline cellulose dibasique de calcium phosphate anhydre povidone croscarmellose sodium fd

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis