Description de l'azilect

Les comprimés azilect® contiennent de la rasagiline (comme le mésylate), un médicament à base de propargylamine indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique. Il est désigné chimiquement comme: 1H-Indeden-1amine 2 3-dihydro-n-2-Propynyl- (1R) - méthanesulfonate. La formule empirique du mésylate de rasagiline est (c₁₂H₁₃N) ch₄DONC₃ et son poids moléculaire est de 267,34.

Sa formule structurelle est:

Le mésylate de rasagiline est une poudre blanche à blanc cassé librement soluble dans l'eau ou de l'éthanol et une soluble avec parcimonie dans l'isopropanol. Chaque comprimé azilect pour l'administration orale contient un mésylate de rasagiline équivalent à 0,5 mg ou 1 mg de base de rasagiline.

Chaque comprimé azilect contient également les ingrédients inactifs suivants: l'amidon de mannitol féroditinisé d'amidon de dioxyde de silicium stéarique et le talc.

Utilisations pour azilects

Azilect (comprimés de rasagiline) est indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson (PD).

Dose pour azilect

Recommandations de dosage général

Lorsque l'azilect est prescrit en monothérapie ou en tant que thérapie complémentaire chez les patients qui ne prennent pas de patients atteints de lévodopa peuvent commencer azilect à la dose recommandée de 1 mg administrée par voie orale une fois par jour.

Chez les patients prenant la lévodopa avec ou sans autres médicaments PD (par exemple, l'agoniste de la dopamine Amantadine anticholinergique), la dose initiale recommandée azilecte est de 0,5 mg une fois par jour. Si le patient tolère la dose quotidienne de 0,5 mg mais qu'une réponse clinique suffisante n'est pas obtenue, la dose peut être augmentée à 1 mg une fois par jour. Lorsque l'azilect est utilisé en combinaison avec la lévodopa, une réduction de la dose de levodopa peut être considérée sur la base de la réponse individuelle.

Les doses recommandées en azilect ne doivent pas être dépassées en raison du risque d'hypertension [voir Avertissements et précautions ].

Patients prenant de la ciprofloxacine ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2

Les patients prenant une ciprofloxacine concomitante ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2 ne devraient pas dépasser une dose de 0,5 mg azilect une fois par jour [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Les patients présentant une déficience hépatique légère ne devraient pas dépasser une dose de 0,5 mg azilect une fois par jour. Azilect ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés azilects 0,5 mg : Les comprimés blanc rond blanc à blanc rond à blanc débordant avec 0,5 Gil d'un côté et simple de l'autre côté.

Comprimés azilects 1 mg : Les comprimés blanc rond blanc à blanc rond à blanc débordant avec un Gil 1 d'un côté et simple de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Comprimés azilects 0,5 mg

Les comprimés blancs rond blancs à blanc rond-blanc débossént avec 0,5 GIL d'un côté et simple de l'autre côté. Fourni comme bouteilles de 30 comprimés ( NDC 68546-142-56).

Comprimés azilects 1 mg

Les comprimés blancs rond blancs à blanc rond-blanc sont débossés avec Gil 1 d'un côté et simple de l'autre côté. Fourni comme bouteilles de 30 comprimés ( NDC 68546-229-56).

Stockage

Conserver à 25 ° C (77 ° F) avec des excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Commercié par: Teva Neuroscience Inc. Overland Park KS 66211 Distribué par: Teva Pharmaceuticals USA Inc. North Wales PA 19454. Révisé: juin 2020

Effets secondaires for Azilect

Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans la section des avertissements et précautions de l'étiquette:

• Hypertension [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome de Seroton [voir Avertissements et précautions ]
• S'endormir pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence [voir Avertissements et précautions ]
• Hypotension / hypotension orthostatique [voir Avertissements et précautions ]
• Dyskinésie [voir Avertissements et précautions ]
• Hallucinations / comportement psychotique [voir Avertissements et précautions ]
• CONTRÔLE DE CONTRÔLE IMPULAIRE / COMPULSIF [Voir Avertissements et précautions ]
• Hyperpyrexie et confusion émergentes du retrait [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées à l'incidence des effets indésirables dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux d'effets indésirables observés dans la pratique.

Au cours du développement clinique des patients atteints de la maladie de Parkinson azilects, a été azilect comme monothérapie initiale (étude 1) et comme traitement auxiliaire (étude 2 étude 3 étude 4). Étant donné que les populations de ces études diffèrent non seulement par l'utilisation complémentaire d'agonistes de dopamine ou de lévodopa pendant le traitement azillé, mais aussi de la gravité et de la durée de leur maladie, les effets indésirables sont présentés séparément pour chaque étude.

Utilisation de monothérapie d'azilect

Dans l'étude 1, environ 5% des 149 patients traités avec un traitement azélé ont interrompu des effets indésirables, contre 2% des 151 patients qui ont reçu un placebo.

La seule réaction indésirable qui a conduit à l'arrêt de plus d'un patient était les hallucinations.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l'étude 1 (incidence chez les patients traités azilectes à 3% ou plus que l'incidence chez les patients traités par placebo) comprenaient la dépression et la dyspepsie du syndrome de la grippe. Le tableau 1 répertorie les effets indésirables qui se sont produits chez 2% ou plus des patients recevant azilect en monothérapie et étaient numériquement plus fréquents que dans le groupe placebo dans l'étude 1.

Tableau 1: réactions indésirables * dans l'étude 1

Il n'y avait aucune différence significative dans le profil de sécurité en fonction de l'âge ou du sexe.

Utilisation complémentaire de l'azilect

L'azilect a été étudié en tant que traitement complémentaire sans lévodopa (étude 2) ou en tant que traitement complémentaire à la lévodopa avec certains patients prenant également des agonistes de dopamine, les inhibiteurs des inhibiteurs anticholinergiques ou de l'amantadine (étude 3 et étude 4).

Dans l'étude 2, environ 8% des 162 patients traités par un traitement aziled ont interrompu des effets indésirables, contre 4% des 164 patients qui ont reçu un placebo.

Les effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt de plus d'un patient étaient des nausées et des étourdissements.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l'étude 2 (incidence chez les patients traités azilectes 3% ou plus que l'incidence chez les patients traités par placebo) comprenaient la toux de l'œdème périphérique de l'œdème périphérique et l'insomnie. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables qui se sont produits dans 2% ou plus chez les patients recevant un traitement azilect sous forme de complément sans lévodopa et numériquement plus fréquent que dans le groupe placebo dans l'étude 2.

Tableau 2: Réactions indésirables * Dans l'étude 2

Dans l'étude 3, la déclaration des événements indésirables a été considérée comme plus fiable que l'étude 4; Par conséquent, seules les données sur l'événement indésirable de l'étude 3 sont présentées ci-dessous.

Dans l'étude 3, environ 9% des 164 patients traités avec 0,5 mg / jour azilects et 7% des 149 patients traités avec un traitement azillé 1 mg / jour ont interrompu en raison de réactions indésirables contre 6% des 159 patients qui ont reçu un placebo. Les effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt de plus d'un patient traité azilect étaient une hallucination de perte de poids de diarrhée et une éruption cutanée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l'étude 3 (incidence chez les patients traités azilectes 3% ou supérieur à l'incidence des patients traités par placebo) comprenaient la dyskinésie accidentelle de la perte de poids Hypotension postural Vomiting anorexie arthralgia Douleur de douleur nausée nausée de nauxation sèche Bouche sèche Rash Rêves annoraux Falles et tenosynovite.

Le tableau 3 répertorie les effets indésirables qui se sont produits chez 2% ou plus des patients traités avec un azilect 1 mg / jour et qui étaient numériquement plus fréquents que le groupe placebo dans l'étude 3.

Tableau 3: Réactions indésirables * Dans l'étude 3

Plusieurs des effets indésirables les plus courants semblaient liés à la dose, y compris l'hypotension posturale de perte de poids et la bouche sèche. Il n'y avait aucune différence significative dans le profil de sécurité en fonction de l'âge ou du sexe. Au cours des essais cliniques de la maladie de la maladie de Parkinson 2/3, le profil de sécurité à long terme était similaire à celui observé avec une exposition à une durée plus courte.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'azilect. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Mélanome

Interactions médicamenteuses for Azilect

Mépéridine

Des réactions graves parfois mortelles ont été précipitées avec une utilisation concomitante de la mépéridine (par exemple de démerol et d'autres noms commerciaux) et des inhibiteurs du MAO, y compris des inhibiteurs sélectifs de MAO-B [voir Contre-indications ].

Dextrométhorphane

L'utilisation concomitante des azilectes et de la dextrométhorphane n'a pas été autorisée dans les études cliniques. Il a été rapporté que la combinaison des inhibiteurs du MAO et du dextrométhorphane provoquerait de brefs épisodes de psychose ou de comportement bizarre. Par conséquent, étant donné que l'activité inhibitrice du MAO d'Azilect, le dextrométhorphane est contre-indiqué pour une utilisation avec Azilect [voir Contre-indications ].

Inhibiteurs du MAO

L'azilect est contre-indiqué pour une utilisation avec d'autres inhibiteurs du MAO en raison du risque accru d'inhibition non sélective du MAO qui peut entraîner une crise hypertensive [voir Contre-indications ].

Médicaments sympathomimétiques

L'utilisation concomitante de médicaments azilectes et sympathomimétiques n'a pas été autorisée dans les études cliniques. Des réactions hypertensives sévères ont suivi l'administration de sympathomimétiques et d'inhibiteurs de MAO non sélectifs. Une crise hypertensive a été signalée chez les patients prenant la dose recommandée de médicaments azilects et sympathomimétiques. Une hypertension sévère a été signalée chez les patients prenant la dose recommandée de gouttes azilectes et ophtalmiques contenant des médicaments sympathomimétiques.

Parce que l'azilect est une réaction hypertensive sélective MAOI n'est pas généralement attendue avec l'utilisation concomitante de médicaments sympathomimétiques. Néanmoins, la prudence doit être exercée lors de l'utilisation concomitante des doses recommandées de azilect avec des médicaments sympathomimétiques, notamment des décongestionnants oraux et ophtalmiques nasaux et des remèdes à froid.

Amoxicilline Clav 875-125 mg

Antidépresseurs

L'utilisation concomitante des azilectes avec l'une des nombreuses classes d'antidépresseurs (par exemple les antidépresseurs Tricycliques ou tétracycliques Tricycliques ou tétracycliques) n'est pas recommandé [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ]. Concomitant use of AZILECT et MAO inhibitors is contraindicated [see Contre-indications ].

Ciprofloxacine ou autres inhibiteurs du CYP1A2

Les concentrations plasmatiques de rasagiline peuvent augmenter jusqu'à 2 fois chez les patients en utilisant la ciprofloxacine concomitante et d'autres inhibiteurs du CYP1A2. Cela pourrait entraîner une augmentation des événements indésirables. Les patients prenant une ciprofloxacine concomitante ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2 ne devraient pas dépasser une dose de 0,5 mg azilect une fois par jour [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Interaction tyramine / rasagiline

Le MAO dans le tractus gastro-intestinal et le foie (principalement le type A) fournit une protection contre les amines exogènes (par exemple la tyramine) qui ont la capacité si elles sont absorbées intactes pour provoquer une réaction de tyramine avec l'hypertension, y compris les syndromes cliniques appelés criseurs hypertendus ou urgence. Les aliments et les médicaments contenant de grandes quantités d'amines exogènes (par exemple provenant de médicaments contre le hareng au fromage fermenté / froides) peuvent provoquer la libération de la noradrénaline entraînant une augmentation de la pression artérielle systémique.

Les résultats d'une étude spéciale du défi de tyramine indiquent que la rasagiline est sélective pour le MAO-B à des doses recommandées et peut être utilisée sans restriction de tyramine alimentaire. Cependant, certains aliments peuvent contenir des quantités très élevées (c'est-à-dire 150 mg ou plus) de tyramine et peuvent potentiellement provoquer une réaction hypertensive chez les patients individuels prenant aziled en raison d'une sensibilité accrue à la tyramine. La sélectivité pour inhiber le MAO-B diminue de manière liée à la dose car la dose est progressivement augmentée au-dessus des doses quotidiennes recommandées.

Il n'y a eu aucun cas de crise hypertensive dans le programme de développement clinique associé à 1 mg de traitement azilect par jour dans lequel la plupart des patients n'ont pas suivi la restriction de la tyramine alimentaire.

Il y a eu des rapports post-commercialisation de patients qui ont subi une pression artérielle significativement élevée (y compris de rares cas de crise hypertensive) après ingestion de quantités inconnues d'aliments riches en tyramine tout en prenant des doses recommandées azilectes. Les patients doivent être invités à éviter les aliments contenant une très grande quantité de tyramine tout en prenant des doses recommandées azilectes [voir Avertissements et précautions ].

Antagonistes dopaminergiques

Il est possible que les antagonistes de la dopamine tels que les antipsychotiques ou le métoclopramide diminuent l'efficacité de l'azilect.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Azilect n'est pas une substance contrôlée.

Abus

Les études menées chez des souris et des rats n'ont révélé aucun potentiel d'abus de drogues et de dépendance. Les essais cliniques n'ont révélé aucune preuve du potentiel de tolérance aux abus ou de dépendance physique; Cependant, des études systématiques chez l'homme conçues pour évaluer ces effets n'ont pas été réalisées.

Dépendance

Les études menées chez des souris et des rats n'ont révélé aucun potentiel d'abus de drogues et de dépendance. Les essais cliniques n'ont révélé aucune preuve du potentiel de tolérance aux abus ou de dépendance physique; Cependant, des études systématiques chez l'homme conçues pour évaluer ces effets n'ont pas été réalisées.

Avertissements pour azilects

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour azilects

Hypertension

L'exacerbation de l'hypertension peut se produire pendant le traitement avec azilect. Un ajustement des médicaments peut être nécessaire si une élévation de la pression artérielle est maintenue. Surveillez les patients pour une nouvelle hypertension ou une hypertension qui n'est pas correctement contrôlée après le démarrage azilect.

Dans l'étude 3, l'azilect (1 mg / jour) donné conjointement avec la lévodopa a produit une incidence accrue d'élévation significative de la pression artérielle (systolique> 180 ou diastolique> 100 mm Hg) de 4% par rapport à 3% pour le placebo [voir Effets indésirables ].

Lorsqu'il est utilisé comme complément de la lévodopa (études 3 et 4), le risque de développer une pression artérielle élevée après le traitement (par exemple systolique> 180 ou diastolique> 100 mm Hg) combinée à une augmentation significative par rapport à la ligne de base (par exemple systolique> 30 ou diastolique> 20 mm Hg) était plus élevée pour Azilect (2%) par rapport à PlaceBO (1%).

La restriction de la tyramine alimentaire n'est pas requise pendant le traitement avec des doses recommandées azilectes. Cependant, certains aliments qui peuvent contenir des quantités très élevées (c'est-à-dire plus de 150 mg) de tyramine qui pourraient potentiellement provoquer une hypertension sévère en raison de l'interaction de la tyramine (y compris divers syndromes cliniques appelées crises d'urgence hypertensive en raison de la sensibilité accrue à la tyramine chez la tyramine. Les patients doivent être invités à éviter les aliments contenant une très grande quantité de tyramine tout en prenant des doses recommandées azilectes en raison du potentiel d'augmentation importante de la pression artérielle, y compris les syndromes cliniques appelés crise d'urgence hypertensive ou urgence. Azilect est un inhibiteur sélectif de MAO-B aux doses recommandées de 0,5 ou 1 mg par jour. La sélectivité pour inhiber le MAO-B diminue de manière liée à la dose car la dose est progressivement augmentée au-dessus des doses quotidiennes recommandées.

Syndrome de Seroton

Serotonin syndrome has been reported with concomitant use of an antidepressant (e.g. selective serotonin reuptake inhibitors-SSRIs serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors-SNRIs tricyclic antidepressants tetracyclic antidepressants triazolopyridine antidepressants) and a nonselective MAOI (e.g. phenelzine tranylcypromine) ou des inhibiteurs sélectifs du MAO-B tels que la sélégiline (eldépryl) et la rasagiline (azilectes). Le syndrome de la sérotonine a également été signalé avec une utilisation concomitante d'Azilect avec la mépéridine tramadol méthadone ou propoxyphène. Azilect est contre-indiqué pour une utilisation avec la mépéridine tramadol méthadone propoxyphène et les inhibiteurs du MAO (MAOI), y compris d'autres inhibiteurs sélectifs de MAO-B [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Au cours de la période post-commercialisation, le syndrome de la sérotonine potentiellement mortel a été signalé chez les patients traités par des antidépresseurs en même temps avec azilect. L'utilisation concomitante des azilectes avec l'une des nombreuses classes d'antidépresseurs (par exemple les antidépresseurs Tricycliques ou tétracycliques Tricycliques ou tétracycliques) n'est pas recommandé [voir Interactions médicamenteuses ].

The symptoms of serotonin syndrome have included behavioral and cognitive/mental status changes (e.g. confusion hypomania hallucinations agitation delirium headache and coma) autonomic effects (e.g. syncope shivering sweating high fever/hyperthermia hypertension tachycardia nausea diarrhea) and somatic effects (e.g. muscular rigidity myoclonus muscle twitching hyperreflexia manifesté par Clonus et Tremor). Le syndrome de la sérotonine peut entraîner la mort.

Les essais cliniques azilects n'ont pas permis une utilisation concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine avec azilect et l'interaction médicamenteuse potentielle entre azilecte et antidépresseurs n'a pas été étudiée systématiquement. Bien qu'un petit nombre de patients traités azilectes aient été concomitamment exposés aux antidépresseurs (tricycliques n = 115; SSRI n = 141), l'exposition à la fois en dose et en nombre de sujets n'était pas suffisante pour exclure la possibilité d'une réaction fâcheuse de la combinaison de ces agents. Au moins 14 jours devraient s'écouler entre l'arrêt de l'azilecte et l'initiation du traitement avec un antidépresseur tétracyclique ou triazolopyridine SSRI SNRI. En raison des longues demi-vies de certains antidépresseurs (par exemple la fluoxétine et son métabolite actif), au moins cinq semaines (peut-être plus longtemps, surtout si la fluoxétine a été prescrite de façon chronique et / ou à des doses plus élevées) devraient s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et l'initiation de l'azilect [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Automneing Asleep During Activities Of Daily Living And Somnolence

Il a été signalé que s'endormir alors qu'il se livrait à des activités de vie quotidienne se produit toujours dans un contexte de somnolence préexistante, bien que les patients puissent ne pas donner de tels antécédents. Pour cette raison, les prescripteurs devraient surveiller les patients pour une somnolence ou une somnolence car certains événements se produisent bien après le début du traitement par des médicaments dopaminergiques. Les prescripteurs doivent également être conscients que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence jusqu'à ce qu'elles soient directement interrogées sur la somnolence ou la somnolence au cours des activités spécifiques.

Les cas de patients traités avec des médicaments azilects et autres dopaminergiques ont déclaré s'endormir tout en se livrant à des activités de vie quotidienne, y compris le fonctionnement des véhicules à moteur qui ont parfois entraîné des accidents. Bien que beaucoup de ces patients aient signalé une somnolence en azilect avec d'autres médicaments dopaminergiques, certains ont perçu qu'ils n'avaient aucun signe d'alerte tels que la somnolence excessive et pensaient qu'ils étaient alertes immédiatement avant l'événement. Certains de ces événements ont été signalés plus d'un an après le début du traitement.

Dans l'étude 3, la somnolence était une occurrence courante chez les patients recevant un azilect et était plus fréquent chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant azilect que chez les patients respectifs recevant un placebo (6% azilect par rapport au placebo 4%) [voir le placebo) [voir le placebo) [voir le placebo) [voir Effets indésirables ].

Avant de lancer un traitement avec des patients azilects, il faut être informé du potentiel de développement de la somnolence et spécifiquement interrogé sur les facteurs qui peuvent augmenter le risque avec des azilects tels que les médicaments sédatifs concomitants la présence de troubles du sommeil et de médicaments concomitants qui augmentent les taux de plasma rasagiline (par exemple la ciprofloxacine) [voir Interactions médicamenteuses ]. If a patient develops significant daytime sleepiness or episodes of falling asleep during activities that require active participation (e.g. driving a motor vehicle conversations eating) AZILECT should ordinarily be discontinued. If a decision is made to continue these patients on AZILECT advise them to avoid driving et other potentially dangerous activities. There is insufficient information to establish that dose reduction will eliminate episodes of falling asleep while engaged in activities of daily living.

Ciprofloxacine ou autres inhibiteurs du CYP1A2

Les concentrations plasmatiques de rasagiline peuvent augmenter jusqu'à 2 fois chez les patients en utilisant la ciprofloxacine concomitante et d'autres inhibiteurs du CYP1A2. Les patients prenant une ciprofloxacine concomitante ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2 ne devraient pas dépasser une dose de 0,5 mg azilect une fois par jour [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

La concentration plasmatique de rasagiline peut augmenter chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Les patients souffrant de troubles hépatiques légers doivent être donnés par la dose de 0,5 mg azilects une fois par jour. Azilect ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Hypotension / hypotension orthostatique

Dans l'étude 3, l'incidence de l'hypotension orthostatique constituée d'une diminution de la pression artérielle systolique (≥ 30 mm Hg) ou d'une diminution de la pression artérielle diastolique (≥ 20 mm Hg) après la position debout était de 13% avec azilect (1 mg / jour) par rapport à 9% avec un placebo [voir Effets indésirables ].

À la dose de 1 mg, la fréquence de l'hypotension orthostatique (à tout moment pendant l'étude) était d'environ 44% pour les diminutions azilectes vs 33% pour le placebo pour les diminutions de la pression artérielle légère à modérée (≥ 20 mm Hg) 40% pour les azilects vs 33% pour le placebo pour le plateau modéré pour la pression artérielle (≥ 10 mM La pression artérielle systolique sévère diminuait (≥ 40 mm Hg) et 9% pour les vs azileds vs 6% pour le placebo pour une diminution de la pression artérielle diastolique sévère (≥20 mm Hg). Il y avait également un risque accru pour certaines de ces anomalies à la dose quotidienne de 0,5 mg inférieure et pour un patient individuel ayant une hypotension orthostatique légère à modérée ou sévère pour la pression artérielle systolique et diastolique.

Dans l'étude 2 où azilect a été donné en tant que traitement complémentaire chez les patients ne prenant pas de lévodopa concomitante, il y avait 5 rapports d'hypotension orthostatique chez les patients prenant azilect 1 mg (3,1%) et 1 rapport chez les patients prenant un placebo (0,6%) [voir Effets indésirables ].

Les données sur les essais cliniques suggèrent en outre que l'hypotension orthostatique se produit le plus fréquemment au cours des deux premiers mois de traitement azilect et a tendance à diminuer avec le temps.

Certains patients traités par aziled ont connu un risque légèrement accru de diminution significative de la pression artérielle sans rapport avec la position debout mais en décubitus dorsal.

Le risque d'hypotension post-traitement (par exemple systolique <90 or diastolic < 50 mm Hg) combined with a significant decrease from baseline (e.g. systolic> 30 ou diastolique> 20 mm Hg) était plus élevé pour azilect 1 mg (3,2%) par rapport au placebo (1,3%).

Il n'y avait pas de risque accru de réduction de la pression artérielle ou de l'hypotension posturale associée à 1 mg / jour azilect en monothérapie.

Lorsqu'il a été utilisé comme complément de l'hypotension posturale de la lévodopa a également été signalé comme une réaction indésirable chez environ 6% des patients traités avec un azilects 0,5 mg 9% des patients traités avec un azillé 1 mg et 3% des patients traités par placebo. L'hypotension posturale a conduit à l'arrêt du médicament et à un retrait prématuré des essais cliniques chez un patient (0,7%) traité avec un azilect 1 mg / jour aucun patient traité avec 0,5 mg / jour azilect et aucun patient traité par placebo.

chlorhydrate de propranolol

Dyskinésie

Lorsqu'il est utilisé comme complément de la lévodopa aziled peut provoquer une dyskinésie ou potentialiser les effets secondaires dopaminergiques et exacerber la dyskinésie préexistante. Dans l'étude 3, l'incidence de la dyskinésie était de 18% pour les patients traités avec 0,5 mg ou 1 mg azilect en complément de la lévodopa et 10% pour les patients traités par placebo comme complément à la lévodopa. La diminution de la dose de levodopa peut atténuer cet effet secondaire [voir Effets indésirables ].

Hallucinations / Psychotic-Like Behavior

Dans l'étude de monothérapie (étude 1), l'incidence des hallucinations signalée comme un événement indésirable était de 1,3% chez les patients traités avec un mg azilects et 0,7% chez les patients traités par placebo. Dans l'étude 1, l'incidence des hallucinations signalée comme une réaction indésirable et conduisant à l'arrêt du médicament et au retrait prématuré était de 1,3% chez les patients traités avec 1 mg azilects et 0% chez les patients traités par placebo.

Lorsqu'ils ont été étudiés en tant que thérapie complémentaire sans lévodopa (étude 2), des hallucinations ont été signalées comme une réaction indésirable chez 1,2% des patients traités avec 1 mg / jour azilect et 1,8% des patients traités par placebo. Les hallucinations ont conduit à l'arrêt du médicament et à un retrait prématuré de l'essai clinique chez 0,6% des patients traités avec un mg azilects / jour et chez aucun des patients traités par placebo.

Lorsqu'il est étudié en complément de la lévodopa (étude 3), l'incidence des hallucinations était d'environ 5% chez les patients traités avec 0,5 mg / jour 4% chez les patients traités avec 1 mg / jour et 3% chez les patients traités par placebo. L'incidence des hallucinations conduisant à l'arrêt du médicament et à un retrait prématuré était d'environ 1% chez les patients traités avec 0,5 mg azilecte et 1 mg azilect / jour et 0% chez les patients traités par placebo [voir Effets indésirables ].

Les rapports post-commercialisation indiquent que les patients peuvent éprouver une nouvelle ou une aggravation de l'état mental et des changements comportementaux qui peuvent être graves, y compris un comportement psychotique pendant le traitement avec azilect ou après avoir commencé ou augmenter la dose d'Azilect. D'autres médicaments prescrits pour améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson peuvent avoir des effets similaires sur la pensée et le comportement. Cette pensée et ce comportement anormaux peuvent être constitués d'une ou plusieurs de manifestations, notamment des délires d'idées paranoïaques, les hallucinations confusent le comportement de type psychotique Agitation du comportement agressif et du délire.

Les patients doivent être informés de la possibilité de développer des hallucinations et ont demandé de les signaler rapidement à leur fournisseur de soins de santé s'ils se développent.

Les patients atteints d'un trouble psychotique majeur ne doivent généralement pas être traités avec un risque en raison du risque d'exacerber la psychose avec une augmentation du ton dopaminergique central. De plus, de nombreux traitements pour la psychose qui diminuent le ton dopaminergique central peuvent diminuer l'efficacité de l'azilect [voir Interactions médicamenteuses ].

Considérez la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament si un patient développe des hallucinations ou des comportements psychotiques tout en prenant azilect.

Contrôle des impulsions / comportements compulsifs

Les rapports de cas suggèrent que les patients peuvent ressentir des envies intenses à jouer des envies sexuelles accrues et intenses à dépenser de l'argent alimentaire et / ou d'autres pulsions intenses et l'incapacité à contrôler ces envies tout en prenant un ou plusieurs médicaments, y compris azilect qui augmente le ton dopaminergique central et qui sont généralement utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson. Dans certains cas, bien que toutes ces envies n'étaient pas censées s'être arrêtées lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu. Étant donné que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important pour les prescripteurs de demander spécifiquement aux patients ou à leurs soignants sur le développement d'un jeu nouveau ou accru les envies sexuelles les dépenses incontrôlées ou d'autres pulsions tout en étant traitées avec Azilects. Considérez la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament si un patient développe de telles envies lors de la prise azilecte.

Hyperpyrexie et confusion du retrait émergent

Un complexe de symptômes ressemblant à un syndrome malin neuroleptique (caractérisé par une rigidité musculaire à température élevée a modifié la conscience et l'instabilité autonome), aucune autre étiologie évidente n'a été rapportée en association avec une réduction rapide de la dose ou des changements de médicaments qui augmentent le ton dopaminergique central.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées chez des souris à des doses orales de 0 1 15 et 45 mg / kg / jour et chez le rat à des doses orales de 0,3 1 et 3 mg / kg / jour (mâles) ou 0 0,5 2 5 et 17 mg / kg / jour (femmes). Chez le rat, il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs à toute dose testée. Les expositions au plasma (ASC) à la dose la plus élevée testée étaient respectivement environ 33 et 260 fois chez les rats mâles et femelles que chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 1 mg / jour.

Chez les souris, il y a eu une augmentation des tumeurs pulmonaires (adénomes / carcinomes combinés) à 15 et 45 mg / kg chez les hommes et les femmes. Au plus faible, les AUC plasmatiques testées à la dose étaient environ 5 fois celles attendues chez l'homme au MRHD.

Le potentiel cancérigène de la rasagiline administré en combinaison avec la lévodopa / carbidopa n'a pas été examiné.

Mutagenèse

La rasagiline a été reproductible dans les tests d'aberration chromosomiques in vitro dans les lymphocytes humains en présence d'activation métabolique et a été mutagène et classique dans le test de lymphome de souris in vitro en l'absence et à la présence de l'activation métabolique. La rasagiline était négative dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (AMES) et dans le test de micronucléus in vivo chez la souris. La rasagiline était également négative dans le test de micronucléus in vivo chez la souris lorsqu'il était administré en combinaison avec levodopa / carbidopa.

Altération de la fertilité

La rasagiline n'a eu aucun effet sur les performances d'accouplement ou la fertilité chez le rat traité avant et tout au long de la période d'accouplement et se poursuivant chez les femmes à travers le jour 17 de la gestation à des doses orales allant jusqu'à 3 mg / kg / jour (environ 30 fois le plasma AUC chez l'homme au MRHD). L'effet de la rasagiline administré en combinaison avec la lévodopa / carbidopa sur l'accouplement et la fertilité n'a pas été examiné.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur les risques de développement associés à l'utilisation de l'azilect chez les femmes enceintes. Dans les études animales, l'administration orale de rasagiline aux rats pendant la gestation et la lactation a entraîné une diminution de la survie et une réduction du poids corporel chez la progéniture à des doses similaires à celles utilisées cliniquement. Lorsqu'il est administré à des animaux enceintes en combinaison avec la lévodopa / carbidopa, il y avait des incidents accrus de variations squelettiques fœtales chez les rats et des augmentations de la mort embryofétale et des anomalies cardiovasculaires chez les lapins [voir Données ].

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%. Les risques de contexte des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la population indiquée sont inconnues.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude combinée d'accouplement / fertilité et de développement embryofétal chez des rats enceintes, aucun effet sur le développement embryofétal n'a été observé à des doses orales allant jusqu'à 3 mg / kg / jour (environ 30 fois l'exposition au plasma (ASC) chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée [MRHD 1 mg / jour]).

Chez les lapins enceintes, les lapins ont administré de la rasagiline tout au long de la période d'organogenèse à des doses orales allant jusqu'à 36 mg / kg / jour, aucune toxicité de développement n'a été observée. À la dose la plus élevée testée, l'ASC plasmatique était d'environ 800 fois chez l'homme au MRHD.

Chez les rats enceintes administrés par rasagiline (0 0,1 0,3 1 mg / kg / jour) lors de la survie de la progéniture de gestation et de lactation a été diminué et le poids corporel de la progéniture a été réduit à 0,3 mg / kg / jour et 1 mg / kg / jour (10 et 16 fois le plasma UC chez l'homme au MRHD). La dose de non-effet (0,1 mg / kg) pour les effets de développement défavorables est similaire à la MRHD sur la base d'une surface corporelle (mg / m²). L'effet de la rasagiline sur le développement physique et comportemental n'a pas été correctement évalué dans cette étude.

La rasagiline peut être donnée en tant que traitement complémentaire au traitement de la lévodopa / carbidopa. Chez les rats enceintes administrés par rasagiline (0 0,1 0,3 1 mg / kg / jour) et levodopa / carbidopa (80/20 mg / kg / jour) (seuls et combinés) par voie orale tout au long de la période d'organogenèse, il y a eu une incidence accrue de variations squelettiques fœtales dans les fœtus / caria du rat Mg / kg / jour (environ 8 fois la Rasagiline plasma ASC chez l'homme au MRHD et similaire au MRHD de la lévodopa / carbidopa [800/200 mg / jour] sur une base mg / m²). In pregnant rabbits dosed orally throughout the period of organogenesis with rasagiline alone (3 mg/kg) or in combination with levodopa/carbidopa (rasagiline: 0.1 0.6 1.2 mg/kg levodopa/carbidopa: 80/20 mg/kg/day) an increase in embryofetal death was noted at rasagiline doses of 0.6 and 1.2 mg/kg/day when administré en combinaison avec la lévodopa / carbidopa (environ 7 et 13 fois respectivement l'ASC plasma rasagiline chez l'homme au MRHD). Il y a eu une augmentation des anomalies cardiovasculaires avec la lévodopa / carbidopa seule (similaire à la MRHD sur une base Mg / m²) et dans une plus grande mesure lorsque la rasagiline (à toutes les doses; 1-13 fois, le plasma rasagiline chez l'homme à la MRHD) a été administré en combinaison avec Levodopa / Carbidopa.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de rasagiline dans le lait maternel ou les effets sur le nourrisson allaité. Chez le rat, la rasagiline a inhibé la sécrétion de prolactine. La pertinence clinique chez l'homme est inconnue et il n'y a pas de données sur les effets de la rasagiline sur la sécrétion de prolactine ou la production de lait chez l'homme.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour les effets indésirables potentiels sur le nourrisson allaité de l'azilect ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Environ la moitié des patients des essais cliniques étaient de 65 ans et plus. Il n'y avait pas de différences significatives dans le profil de sécurité des patients gériatriques et non auriatriques.

Trouble hépatique

La concentration plasmatique de rasagiline peut être augmentée chez les patients atteints de score de PUGH pour enfants léger (jusqu'à 2 fois 5-6) modéré (jusqu'à 7 fois, un score de Pugh 7-9) et une insuffisance hépatique sévère (score enfant-PUGH 10-15). Les patients souffrant de troubles hépatiques légers ne devraient pas dépasser une dose de 0,5 mg / jour. Azilect ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère [voir Posologie et administration Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

L'ajustement de la dose de l'azilect n'est pas requis pour les patients présentant une déficience rénale légère ou modérée car les concentrations plasmatiques azilectes ne sont pas augmentées chez les patients présentant une altération rénale modérée. La rasagiline n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'une insuffisance rénale grave [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour azilects

Dans une étude d'escalade de dose chez les patients sous traitement chronique de lévodopa traités avec 10 mg d'azilect, il y avait trois rapports d'effets secondaires cardiovasculaires (y compris l'hypertension et l'hypotension posturale) qui ont résolu après l'arrêt du traitement.

Bien qu'aucun cas de surdose n'ait été observé avec azilect pendant le programme de développement clinique, la description suivante des symptômes de présentation et du cours clinique est basée sur les descriptions de surdose des inhibiteurs non sélectifs du MAO.

Les signes et symptômes de la surdose de maoi non sélective peuvent ne pas apparaître immédiatement. Des retards allant jusqu'à 12 heures après l'ingestion de médicament et l'apparition de signes peuvent se produire. L'intensité maximale du syndrome peut être atteinte avant un jour suivant la surdose. Le décès a été signalé après une surdose; Par conséquent, l'hospitalisation immédiate avec l'observation et la surveillance continues des patients pendant au moins deux jours après l'ingestion de tels médicaments en surdose sont fortement recommandés.

La gravité des signes et symptômes cliniques de la surdose de maoi varie et peut être lié à la quantité de médicament consommée. Les systèmes nerveux et cardiovasculaires centraux sont en évidence.

Les signes et symptômes de la surdose de maoi peuvent inclure: la somnolence des étourdissements est une infraction d'irritabilité de l'irritabilité agitation sévère hallucinations de maux de tête Convulsions de Trismus opisthotonos et coma; Hypotension d'hypertension d'impulsion rapide et irrégulière et effondrement vasculaire; Douleur précordiale Dépression respiratoire et échec de la diaphorèse d'hyperpyrexie et de la peau mordue fraîche.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour une surdose azilect. Les suggestions suivantes sont proposées en fonction de l'hypothèse que la surdose azilect peut être modélisée après intoxication non sélective des inhibiteurs du MAO. Le traitement de la surdose avec des inhibiteurs non sélectifs du MAO est symptomatique et favorable. La respiration doit être soutenue par des mesures appropriées, notamment la gestion de l'utilisation des voies respiratoires de l'oxygène supplémentaire et une assistance ventilatoire mécanique, au besoin. La température corporelle doit être surveillée de près. Une gestion intensive de l'hyperpyrexie peut être nécessaire. Le maintien de l'équilibre fluide et électrolytique est essentiel. Pour cette raison, en cas de surdosage avec une restriction alimentaire aziled, une restriction de la tyramine alimentaire doit être observée pendant plusieurs semaines pour réduire le risque de réaction hypertensive en tyramine.

Un centre de contrôle du poison doit être appelé pour les directives de traitement les plus récentes.

Un rapport de commercialisation a décrit un seul patient qui a développé un syndrome de sérotonine non mortel après avoir ingéré 100 mg d'azilect dans une tentative de suicide. Un autre patient qui a été traité par erreur avec 4 mg azilect quotidien et tramadol a également développé un syndrome de sérotonine. Un patient qui a été traité par erreur avec 3 mg aziled quotidien a connu des épisodes alternatifs de fluctuations vasculaires constituées d'hypertension et d'hypotension orthostatique.

Contre-indications pour azilect

L'azilect est contre-indiqué pour une utilisation avec la mépéridine tramadol méthadone propoxyphène et les inhibiteurs du MAO (MAOI), y compris d'autres inhibiteurs sélectifs du MAO-B en raison du risque de syndrome de sérotonine [voir Avertissements et précautions ]. At least 14 days should elapse between discontinuation of AZILECT et initiation of treatment with these medications.

Azilect est contre-indiqué pour une utilisation avec le mollet de Saint-Jean et avec la cyclobenzaprine.

Azilect est contre-indiqué pour une utilisation avec du dextrométhorphane en raison du risque d'épisode d'épisode de psychose ou de comportement bizarre.

Pharmacologie clinique for Azilect

Mécanisme d'action

Azilect est un inhibiteur sélectif irréversible MAO-B indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique. Les résultats d'un essai clinique conçu pour examiner les effets de l'aziled sur la pression artérielle lorsqu'il est administré avec des doses croissantes de tyramine indique que la sélectivité fonctionnelle peut être incomplète lorsque des sujets sains ingèrent de grandes quantités de tyramine tout en recevant des doses recommandées en azilect. La sélectivité pour inhiber le MAO-B diminue d'une manière liée à la dose.

La mao une enzyme contenant de la flavine est classée en deux principales espèces moléculaires A et B et est localisée dans les membranes mitochondriales dans tout le corps dans les terminaux nerveux du foie cérébral et de la muqueuse intestinale. MAO régule la dégradation métabolique des catécholamines et de la sérotonine dans le SNC et les tissus périphériques. MAO-B est la forme majeure du cerveau humain. Dans les études animales ex vivo dans le foie du cerveau et les tissus intestinaux, la rasagiline s'est avérée être un inhibiteur sélectif de monoamine oxydase B (MAO-B) irréversible puissant. La rasagiline à la dose thérapeutique recommandée s'est également avérée être un inhibiteur puissant et irréversible du MAO-B dans les plaquettes. Les mécanismes précis d'action de la rasagiline sont inconnus. Un mécanisme serait lié à son activité inhibitrice de MAO-B qui provoque une augmentation des niveaux extracellulaires de dopamine dans le striatum. Le niveau de dopamine élevé et l'activité dopaminergique accrue subséquente sont susceptibles de médier les effets bénéfiques de la rasagiline observés dans les modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.

Pharmacodynamique

Test de défi de tyramine

Les résultats d'une étude de défi de tyramine indiquent que la rasagiline aux doses recommandées est relativement sélective pour inhiber le MAO-B et peut être utilisée sans restriction de tyramine alimentaire. Cependant, certains aliments (par exemple, les fromages âgés tels que le fromage Stilton) peuvent contenir de très fortes quantités de tyramine (c'est-à-dire 150 mg ou plus) et peuvent potentiellement provoquer une hypertension sévère causée par l'interaction tyramine chez les patients prenant azilectes en raison d'une légère sensibilité accrue à la tyramine à des doses recommandées. La sélectivité relative de l'aziled pour inhiber le MAO-B a diminué de manière liée à la dose, car la dose a progressivement augmenté au-dessus de la dose quotidienne recommandée la plus élevée (1 mg) [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Activité MAO plaquettaire dans les études cliniques

Des études sur des sujets sains et chez les patients atteints de maladie de Parkinson ont montré que la rasagiline inhibe de façon irréversible la rasagiline. L'inhibition dure au moins 1 semaine après la dernière dose. Près de 25 à 35% d'inhibition du MAO-B a été obtenue après une seule dose de rasagiline de 1 mg / jour et plus de 55% de l'inhibition du MAO-B a été obtenue après une seule dose de rasagiline de 2 mg / jour. Plus de 90% d'inhibition a été obtenue 3 jours après le dosage quotidien de la rasagiline à 2 mg / jour et ce niveau d'inhibition a été maintenu 3 jours après l'addition. Plusieurs doses de rasagiline de 0,5 1 et 2 mg par jour ont entraîné une inhibition complète du MAO-B.

Pharmacocinétique

La rasagiline dans la plage de 1 à 6 mg a démontré une augmentation plus que proportionnelle de l'ASC tandis que la CMAX était proportionnelle à la dose. La demi-vie en régime permanente de la rasagiline est de 3 heures, mais il n'y a pas de corrélation de la pharmacocinétique avec son effet pharmacologique en raison de son inhibition irréversible du MAO-B.

Absorption

La rasagiline est rapidement absorbée en atteignant la concentration de plasma maximale (CMAX) en environ 1 heure. La biodisponibilité absolue de la rasagiline est d'environ 36%.

La nourriture n'affecte pas le TMAX de la rasagiline, bien que le CMAX et l'exposition (AUC) diminuent respectivement d'environ 60% et 20% lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Parce que l'ASC n'est pas significativement affectée que l'azilect peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 87 L, ce qui indique que la liaison tissulaire de la rasagiline dépasse la liaison aux protéines plasmatiques. La liaison à la protéine plasmatique varie de 88 à 94% avec une étendue moyenne de liaison de 61 à 63% à l'albumine humaine sur la plage de concentration de 1 à 100 ng / ml.

Métabolisme et élimination

La rasagiline subit une biotransformation presque complète dans le foie avant l'excrétion. Le métabolisme de la rasagiline traverse deux voies principales: la N-dealkylation et / ou l'hydroxylation pour produire le 1-aminoindan (AI) 3-Hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan (3-OH-PAI) et le 3-hydroxy-1-aminoindan (3-OH-AI). Des expériences in vitro indiquent que les deux routes du métabolisme de la rasagiline dépendent du système de cytochrome P450 (CYP), le CYP1A2 étant la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme de la rasagiline. La conjugaison des glucuronides de la rasagiline et de ses métabolites avec l'excrétion urinaire ultérieure est la principale voie d'élimination.

Après l'administration orale de ¹⁴L'élimination de la rasagiline marquée en C s'est produite principalement via l'urine et secondairement via des excréments (62% de la dose totale dans l'urine et 7% de la dose totale dans les excréments sur 7 jours) avec une récupération totale calculée de 84% de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1% de la rasagiline a été excrétée sous forme de médicament inchangé dans l'urine.

Populations spécifiques

Trouble hépatique

Après l'administration de dose répétée (7 jours) de rasagiline (1 mg / jour) chez les sujets ayant une déficience hépatique légère (score de l'enfant-Pugh 5-6) et CMAX ont augmenté respectivement de 2 fois et 1,4 fois par rapport aux sujets sains. Chez les sujets présentant une déficience hépatique modérée (score de l'enfant-Pugh 7-9), l'ASC et CMAX ont été augmentées respectivement de 7 fois et 2 fois par rapport aux sujets sains [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Trouble rénal

Après l'administration de dose répétée (8 jours) de rasagiline (1 mg / jour) chez des sujets présentant une exposition à la rasagiline rénale modérée (ASC) était similaire à l'exposition à la rasagiline chez des sujets sains tandis que l'exposition principale à la métabolite 1-AI (AUC) a été augmentée de 1,5 fois chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets sains. Parce que 1-AI n'est pas un inhibiteur du MAO, aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée. Les données ne sont pas disponibles pour les patients présentant une déficience rénale sévère.

Âgé

Étant donné que l'âge a peu d'influence sur la pharmacocinétique rasagiline, il peut être administré à la dose recommandée chez les personnes âgées (≥ 65 ans).

Pédiatrique

Azilect n'a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans.

Genre

Le profil pharmacocinétique de la rasagiline est similaire chez les hommes et les femmes.

Interactions médicament-médicament

Levodopa

Une étude chez les patients atteints de maladie de Parkinson dans lesquelles l'effet de la lévodopa / carbidopa (LD / CD) sur la pharmacocinétique rasagiline à l'état d'équilibre a été étudié a montré que la pharmacocinétique de la rasagiline n'a pas été affectée par l'administration concomitante de LD / Cd.

Effet d'autres médicaments sur le métabolisme de l'azilect

Des études de métabolisme in vitro ont montré que le CYP1A2 était la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. Il y a le potentiel que les inhibiteurs de cette enzyme modifient la clairance azilecte lorsqu'ils sont co-administrés [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Ciprofloxacine

Lorsque la ciprofloxacine, un inhibiteur du CYP1A2, a été administré à des volontaires sains (n ​​= 12) à 500 mg (BID) avec de la rasagiline à 2 mg / jour, l'ASC de rasagiline a augmenté de 83% et il n'y a eu aucun changement dans la demi-vie d'élimination [voir la vie [voir [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Théophylline

La co-administration de rasagiline 1 mg / jour et la théophylline Un substrat de CYP1A2 jusqu'à 500 mg deux fois par jour à des sujets sains (n ​​= 24) n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'un ou l'autre médicament.

Antidépresseurs

La toxicité sévère du SNC (parfois mortelle) associée à l'hyperpyrexie dans le cadre d'un syndrome de la sérotonine a été signalée avec un traitement combiné d'un antidépresseur (par exemple, dans l'une des nombreuses classes, notamment des antidépresseurs tétracycliques SSRIS SNRIS TRIAZOLOPYLEM Avertissements et précautions ].

Effet de l'azilect sur d'autres médicaments

Aucun essai in vivo supplémentaire n'a étudié l'effet de l'azilect sur d'autres médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450. Des études in vitro ont montré que la rasagiline à une concentration de 1 mcg / ml (équivalent à un niveau qui est 160 fois le CMAX moyen ~ 5,9 à 8,5 ng / ml chez les patients atteints de la maladie de Parkinson après 1 mg de dosage rasagiline) n'a pas inhibé Cytochrome P450 Isoenzymes CYP1A2 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 et CYP4A. Ces résultats indiquent qu'il est peu probable que la rasagiline provoque une interférence cliniquement significative avec les substrats de ces enzymes.

Études cliniques

L'efficacité de l'aziled pour le traitement de la maladie de Parkinson a été établie dans quatre essais randomisés de 18 à 26 semaines contrôlés par placebo comme monothérapie initiale ou thérapie complémentaire.

Utilisation de monothérapie d'azilect

L'étude 1 était une étude de 26 semaines de groupe parallèle à dose fixe randomisée en double aveugle chez les premiers patients atteints de la maladie de Parkinson ne recevant aucun traitement dopaminergique concomitant au début de l'étude. La majorité des patients n'ont pas été traités avec des médicaments pour la maladie de Parkinson avant de recevoir azilect.

Dans l'étude 1 404, les patients ont été assignés au hasard pour recevoir un placebo (138 patients) azilects 1 mg / jour (134 patients) ou azilect 2 mg / jour (132 patients). Les patients n'étaient pas autorisés à prendre des agonistes de dopamine de levodopa sélégiline ou d'amantadine, mais pourraient prendre des doses stables de médicaments anticholinergiques si nécessaire. La durée moyenne de la maladie de Parkinson était d'environ 1 an (intervalle de 0 à 11 ans).

La principale mesure de l'efficacité a été le changement par rapport à la référence dans le score total de l'échelle unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS) [Mentation (Partie I) des activités de la fonction motrice de la vie quotidienne (ADL) (partie II) (partie III)]. L'UPDRS est une échelle d'évaluation multi-éléments qui mesure la capacité d'un patient à effectuer des tâches mentales et motrices ainsi que des activités de la vie quotidienne. Une réduction du score représente l'amélioration et un changement bénéfique par rapport à la ligne de base apparaît comme un nombre négatif.

Azilect (1 ou 2 mg une fois par jour) était supérieur au placebo sur la principale mesure de l'efficacité chez les patients recevant six mois de traitement et non sur un traitement dopaminergique. L'efficacité des 1 mg azilectes et 2 mg était comparable. Le tableau 4 montre les résultats de l'étude 1. Il n'y avait aucune différence d'efficacité basée sur l'âge ou le sexe entre 1 mg / jour azilect et placebo.

Tableau 4: Modification du score UPDRS total dans l'étude 1

Utilisation complémentaire de l'azilect

L'étude 2 était une étude de 18 semaines parallèle contrôlée par placebo à double aveugle contrôlée par un placebo en étudiant azilect 1 mg en tant que traitement complémentaire aux agonistes de dopamine sans lévodopa. Les patients étaient sur une dose stable d'agoniste de dopamine (ropinirole moyen de 8 mg / jour ou pramipexole de 1,5 mg / jour) pendant ≥ 30 jours mais à des doses non suffisantes pour contrôler les symptômes de la maladie de Parkinson.

Dans l'étude, 2 321 patients ont reçu au hasard un placebo (162 patients) ou azilects 1 mg / jour (159 patients) et ont eu une évaluation post-bascule. La durée moyenne de la maladie de Parkinson était d'environ 2 ans (intervalle de 0,1 à 14,5 ans).

La principale mesure de l'efficacité a été le changement par rapport à la référence dans le score total de l'échelle unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS) [Mentation (Partie I) des activités de la fonction motrice de la vie quotidienne (ADL) (partie II) (partie III)].

Dans l'étude 2, l'azilect 1 mg était supérieur au placebo sur la principale mesure de l'efficacité (voir tableau 5).

Tableau 5: Modification du score UPDRS total dans l'étude 2

L'évaluation des résultats secondaires des sous-échelles individuelles des UPDRS indique que la sous-échelle motrice de la partie III UPDRS était principalement responsable de l'effet aziled global sur le score UPDRS (voir tableau 6).

Tableau 6: Mesures secondaires de l'efficacité dans l'étude 2

L'étude 3 et l'étude 4 ont été des essais multinationaux randomisés menés chez des patients atteints de maladie de Parkinson plus avancés traités de façon chronique avec la lévodopa et des fluctuations motrices (y compris, mais sans s'y limiter, la fin de la dose qui se lève soudaine ou aléatoire, etc.). L'étude 3 a été menée en Amérique du Nord (États-Unis et au Canada) et a comparé Azilect 0,5 mg et 1 mg par jour au placebo. L'étude 4 a été menée en dehors de l'Amérique du Nord en Europe Argentine et Israël et a comparé Azilect 1 mg par jour au placebo.

Les patients souffrent de la maladie de Parkinson pendant une moyenne de 9 ans (intervalle de 5 mois à 33 ans) a pris la lévodopa pendant une moyenne de 8 ans (intervalle de 5 mois à 32 ans) et a eu des fluctuations motrices pendant environ 3 à 4 ans (intervalle de 1 mois à 23 ans). Les patients ont gardé la maison de la maladie de Parkinson juste avant la base et à des intervalles spécifiés pendant l'essai. Les journaux ont enregistré l'une des quatre conditions suivantes pour chaque intervalle d'une demi-heure sur une période de 24 heures: sur (période de fonction relativement bonne et de mobilité) comme sans dyskinésie ou sans dyskinésie gênante ou avec une dyskinésie gênante (période de fonction relativement mauvaise et de mobilité) ou de sommeil. La dyskinésie gênante est définie comme une dyskinésie qui interfère avec l'activité quotidienne du patient. Tous les patients avaient un contrôle inadéquat de leurs symptômes motrices avec des fluctuations motrices typiques de la maladie de stade avancée malgré la réception de l'inhibiteur de la lévodopa / décarboxylase. La dose moyenne de lévodopa prise avec un inhibiteur décarboxylase était d'environ 700 à 800 mg (plage de 150 à 3000 mg / jour). Les patients ont poursuivi leurs doses stables de médicaments anti-PD supplémentaires à l'entrée dans les essais. Environ 65% des patients des deux études prenaient également un agoniste de dopamine. Au nord

L'étude américaine (étude 3) environ 35% des patients ont pris l'entacapone avec un inhibiteur de la lévodopa / décarboxylase. La majorité des patients prenant de l'entacapone prenaient également un agoniste de dopamine.

Dans l'étude 3 et l'étude 4, la principale mesure de l'efficacité a été le changement du nombre moyen d'heures passées à l'état désactivé au départ par rapport au nombre moyen d'heures passées à l'état désactivé pendant la période de traitement.

Dans l'étude, 3 patients ont été assignés au hasard pour recevoir un placebo (159 patients) azilects 0,5 mg / jour (164 patients) ou azilects 1 mg / jour (149 patients) pendant 26 semaines. Les patients ont duré en moyenne 6 heures par jour dans l'état désactivé au départ, comme le confirment les journaux intime.

Dans l'étude, 4 patients ont été assignés au hasard pour recevoir un placebo (229 patients) azilect 1 mg / jour (231 patients) ou un inhibiteur du COMT (comparateur actif) avec des doses prévues d'inhibiteur de la lévodopa / décarboxylase (227 patients) pendant 18 semaines. Les patients ont duré en moyenne 5,6 heures par jour à l'état hors de base, comme le confirment les journaux intime.

Dans l'étude 3 et l'étude 4 azilects 1 mg une fois par jour réduit le temps hors du placebo lorsqu'il est ajouté à la lévodopa chez les patients souffrant de fluctuations motrices (tableaux 7 et 8). La dose plus faible (0,5 mg) d'azilect a également réduit de manière significative le temps d'arrêt (tableau 7) mais avait un effet numériquement plus petit que la dose de 1 mg d'azilect. Dans l'étude 4, le comparateur actif a également réduit le temps d'arrêt par rapport au placebo.

Tableau 7: Modification du temps de désactivation quotidien total moyen dans l'étude 3

Tableau 8: Modification du temps de désactivation quotidien total moyen dans l'étude 4

Dans l'étude 3 et l'étude 4, la réduction de la dose de la lévodopa a été autorisée dans les 6 premières semaines si les effets secondaires dopaminergiques développés, y compris la dyskinésie ou les hallucinations. Dans l'étude 3, la dose de levodopa a été réduite chez 8% des patients du groupe placebo et dans 16% et 17% des patients dans les groupes azilects de 0,5 mg / jour et 1 mg / jour. Lorsque la lévodopa a été réduite, la dose a été réduite de 7% 9% et 13% dans le placebo 0,5 mg / jour et 1 mg / jour des groupes respectivement. Dans l'étude 4, la réduction de la dose de la lévodopa s'est produite chez 6% des patients du groupe placebo et dans 9% dans les groupes azilects 1 mg / jour respectivement. Lorsque la lévodopa a été réduite, elle a été réduite de 13% et 11% dans le placebo et les groupes azilects respectivement.

Il n'y avait aucune différence d'efficacité basée sur l'âge ou le sexe entre 1 mg / jour azilect et le placebo.

Plusieurs évaluations des résultats secondaires dans les deux études ont montré des améliorations statistiquement significatives avec la rasagiline. Ceux-ci comprenaient des effets sur les activités de la sous-échelle Daily Living (ADL) des UPDR effectués pendant une période de désactivation et la sous-échelle motrice des UPDR effectuées pendant une période. Dans les deux échelles, une réponse négative représente l'amélioration. Les tableaux 9 et 10 montrent ces résultats pour les études 3 et 4.

Tableau 9: Mesures secondaires de l'efficacité dans l'étude 3

Tableau 10: Mesures secondaires de l'efficacité dans l'étude 4

Informations sur les patients pour azilects

Hypertension

Conseillez les patients que le traitement avec des doses recommandées en azilect peut être associée à des élévations de la pression artérielle. Dites aux patients qui éprouvent une élévation de la pression artérielle tout en prenant azilect pour contacter leur fournisseur de soins de santé.

Le risque d'utiliser des doses quotidiennes plus élevées que les doses quotidiennes recommandées doit être expliquée et une brève description de la réaction hypertensive associée à la tyramine fournie.

Conseiller aux patients d'éviter certains aliments (par exemple le fromage vieilli) contenant une très grande quantité de tyramine tout en prenant des doses recommandées azilectes en raison du potentiel d'augmentation importante de la pression artérielle. Si les patients mangent des aliments très riches en tyramine et ne se sentent pas bien peu de temps après avoir mangé, ils devraient contacter leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Syndrome de Seroton

Dites aux patients d'informer leur médecin s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, en particulier les antidépresseurs et les médicaments à froid en vente libre, car il existe un potentiel d'interaction avec azilect. Parce que les patients ne doivent pas utiliser la mépéridine ou certains autres analgésiques avec azilect, ils doivent contacter leur fournisseur de soins de santé avant de prendre des analgésiques [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Augmenter Prozac de 20 mg à 40 mg

Automneing Asleep During Activities Of Daily Living et Somnolence

Conseiller et alerter les patients sur le potentiel d'effets sédatifs associés aux médicaments azilects et autres dopaminergiques, y compris la somnolence et en particulier sur la possibilité de s'endormir tout en se livrant à des activités de vie quotidienne. Parce que la somnolence peut être une réaction indésirable fréquente avec des conséquences potentiellement graves, les patients ne devraient ni conduire une voiture ni s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce qu'elles aient acquis une expérience suffisante avec les médicaments azilects et dopaminergiques pour évaluer ou non leur performance mentale et / ou la performance motrice. Informez les patients que si une somnolence accrue ou de nouveaux épisodes de s'endormir pendant les activités de la vie quotidienne (par exemple, regarder le passager de la télévision dans une voiture, etc.) sont expérimentés à tout moment pendant le traitement, ils ne devraient pas conduire ou participer à des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce qu'ils aient contacté leur médecin. Les patients ne doivent pas conduire à faire fonctionner des machines ou travailler à des hauteurs pendant le traitement s'ils ont déjà connu une somnolence et / ou se sont endormis sans avertissement avant l'utilisation de l'azilect.

Because of possible additive effects advise patients to exercise caution when patients are taking other sedating medications alcohol or other central nervous system depressants (e.g. benzodiazepines antipsychotics antidepressants) in combination with AZILECT or when taking concomitant medications that increase plasma levels of rasagiline (e.g. ciprofloxacin) [see Avertissements et précautions ].

Ciprofloxacine ou autres inhibiteurs du CYP1A2

Informer les patients qu'ils devraient contacter leur fournisseur de soins de santé en azilect s'ils prennent de la ciprofloxacine ou un médicament similaire qui pourrait augmenter les taux sanguins de rasagiline en raison de la nécessité d'ajuster la dose d'Azilecte [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Trouble hépatique

Dites aux patients qui ont des problèmes hépatiques pour contacter leur fournisseur de soins de santé concernant d'éventuels changements dans le dosage azilect [voir Avertissements et précautions ].

Hypotension / hypotension orthostatique

Il faut informer les patients qu'ils peuvent développer une hypotension orthostatique avec ou sans symptômes tels que les étourdissements la syncope des nausées et parfois la transpiration. L'hypotension et / ou les symptômes orthostatiques peuvent survenir plus fréquemment pendant le traitement initial ou avec une augmentation de la dose à tout moment (des cas ont été observés après des semaines de traitement). En conséquence, les patients doivent être mis en garde contre la position debout rapidement après s'être assis ou couché, surtout s'ils l'ont fait pendant des périodes prolongées et surtout lors de l'initiation d'un traitement avec Azilect [voir Avertissements et précautions ].

Dyskinésie

Conseiller les patients prenant azilect comme complément à la lévodopa qu'il existe une possibilité de dyskinésie ou d'augmentation de la dyskinésie [voir Avertissements et précautions ].

Hallucinations / Psychotic-Like Behavior

Informer les patients que les hallucinations ou d'autres manifestations de comportement psychotique peuvent survenir lors de la prise azilecte. Conseillez les patients que s'ils ont un trouble psychotique majeur, l'azilect ne devrait pas être généralement utilisé en raison du risque d'exacerber la psychose. Les patients atteints d'un trouble psychotique majeur doivent également être conscients que de nombreux traitements pour la psychose peuvent diminuer l'efficacité de l'azilect [voir Avertissements et précautions ].

Contrôle des impulsions / comportements compulsifs

Informer les patients qu'ils peuvent ressentir des envies intenses à jouer des envies sexuelles accrues d'autres envies intenses et l'incapacité de contrôler ces pulsions tout en prenant un ou plusieurs médicaments qui augmentent le ton dopaminergique central et qui sont généralement utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson (y compris azilect). Bien qu'il ne soit pas prouvé que les médicaments ont provoqué ces événements, ces pulsions ont été rapportées dans certains cas lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été arrêté. Les prescripteurs devraient demander aux patients le développement des envies de jeu nouvelles ou accrues les envies sexuelles ou d'autres envies lors du traitement avec azilect. Les patients doivent informer leur médecin s'ils connaissent des envies de jeu nouvelles ou accrues accrues les envies sexuelles ou d'autres envies intenses tout en prenant azilect. Les médecins devraient envisager la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament si un patient développe de telles envies tout en prenant azilect [voir Avertissements et précautions ].

Hyperpyrexie et confusion du retrait émergent

Dites aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils souhaitent interrompre Azilect [voir Avertissements et précautions ].

Dose manquante

Demandez aux patients de prendre aziled comme prescrit. Si une dose est manquée, le patient ne doit pas doubler la dose d'Azilect. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle le lendemain.

Grossesse

Conseiller aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé s'ils sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].